[发明专利]治疗晚期实体瘤的方法

说明书

本发明涉及Volasertib或其盐或其水合物联合顺铂或卡铂或其盐或其水合物在治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者中的用途。

发明背景

尽管可使用各种现有的治疗模式如手术、细胞毒性药物、放射疗法及这些模式的组合，但是大多数晚期和/或转移性实体瘤是不可治愈的。尽管使用这些治疗常常可见患有晚期疾病的患者中出现客观反应，但通常在其后常发生肿瘤进展及死亡。因此，寻找新的治疗方案已经成为当务之急。

通过组合抗癌药物与不同作用方式，以及通过改良剂量方案，可提高化疗药物的疗效。即使已提出组合疗法及改良剂量方案的概念，仍然需要用于治疗癌症的新颖有效的且优于标准疗法的治疗概念。

Volasertib是丝氨酸-苏氨酸Polo样激酶1(P1k1)(一种细胞周期进展的关键调节物)的高效及选择性抑制剂。Volasertib是具有明显药代动力学(PK)性质的二氢喋啶酮衍生物。本发明潜在的问题在于开发用于晚期和/或转移性实体瘤的组合疗法的改良剂量方案。

已知Volasertib(I)为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，

该化合物公开于WO04/076454中。此外，其三盐酸盐形式及水合物在WO07/090844中是已知的。其具有可使得这些形式尤其适合药学使用的性质。上述专利申请还公开了所述化合物或其单乙磺酸盐在制备药物组合物中的用途，该药物组合物尤其用于治疗以细胞过度或不正常增殖为特征的疾病的药物组合物。

顺铂(顺式-二胺二氯合铂(II)(CDDP)(商品名Platinol及Platinol-AQ)是化疗药物。其用于治疗多种类型的癌症，其在体内反应，结合至DNA并引起DNA的交联，最后引发细胞凋亡。

卡铂(顺式-二胺(1,1-环丁烷二羧基)铂(II)(商品名Paraplatin及Paraplatin-AQ)是用于对抗不同形式的肿瘤的化疗药物。卡铂与DNA相互作用，类似于烷化剂的机制。

发明详述

在患有晚期和/或转移性实体瘤(包括NSCLC(非小细胞肺癌)、肉瘤、结肠直肠癌及黑素瘤)的患者的临床试验中，已发现高剂量的Volasertib或其盐或其水合物可与皆具有副作用(骨髓抑制)特性的高剂量的顺铂或卡铂组合给药，其与Volasertib的副作用重叠而不会使这些副作用增强。

因此，本发明的第一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：

a）在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300至500mg，优选300或350mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及

b)在相同治疗周期内，在一天中给药50至100mg/m²体表面积(BSA)，优选75至100mg/m²BSA的顺铂，

至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案I)。

本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：

a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及

b)在相同治疗周期内，在一天中给药100mg/m²BSA的顺铂，

至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案II)。

本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：

a)在14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天的治疗周期内，在一天中给药300mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，及

b)在相同治疗周期内，在一天中给药75mg/m²BSA的顺铂，

至患有晚期和/或转移性实体瘤的患者(剂量方案III)。

本发明的另一目标涉及一种治疗患有晚期和/或转移性实体瘤的患者的方法，其特征在于：