[发明专利]含有瓜氨酸的佐剂组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含瓜氨酸的佐剂组合物、包含瓜氨酸和抗氧化剂（例如抗坏血酸）的佐剂组合物，和包含所述佐剂组合物和抗原的疫苗组合物。

背景技术

疫苗可以包含与抗原物质一起的佐剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂和缓冲液。具体而言，佐剂是与抗原一起施用的物质，并可以增强针对所施用抗原的免疫应答。佐剂根据其种类可以通过多种方式起作用，例如（1）其吸附抗原，以加速其摄入抗原呈递细胞中；（2）其将抗原长时间保留在局部区域中，以逐渐释放抗原，延长抗原刺激；或（3）其直接激活免疫活性细胞。因此，佐剂对于减少疫苗施用的剂量和次数或疫苗中含有的抗原量非常有利。因而，至今已经进行了关于佐剂（其可以增强疫苗的作用）的多项研究。然而，实际上用于医疗环境中的佐剂却非常少。

典型的佐剂包括已经用于多种疫苗中的氢氧化铝（下文称为“明矾佐剂”）。然而由于它的不溶解性，其几乎不能与抗原均匀地混合并且其不能容易地与用于鼻腔或经皮肤施用的装置组合，从这些不便利的观点上看，明矾佐剂不是理想的佐剂。除明矾佐剂外，还存在使用角鲨烯或MPL（单磷酸脂）的佐剂。然而，尽管它们可以发挥强的佐剂活性，但是它们也显示严重的不良副作用并且不利地是在水中不能溶解。因此在医疗环境中，希望开发这样的佐剂，其可以在人体中诱导升高的免疫反应，可以产生很少不良副作用，并且可以显示增强的便利性。

另一方面，瓜氨酸（一种氨基酸）是构成尿素循环的化合物之一，并且在动物，具体而言在哺乳动物中是普遍的[化学式：C6H13N3O3, 2-氨基-5-(氨甲酰氨基)-戊酸,分子量：175.2 g/mol]。瓜氨酸是在1930年日本从西瓜中发现的并命名为西瓜（Citrullus vulgaris），这是西瓜的学名。

尽管瓜氨酸不是活体中组成蛋白质的氨基酸，但它是尿素循环的中间化合物之一。瓜氨酸是与一氧化氮（NO）一起从精氨酸产生的，已知所述一氧化氮是具有血管舒张剂活性的物质并与天冬氨酸缩合以再生精氨酸。已知瓜氨酸展示有用的活性，如加速铵代谢（非专利参考文献1）、因血管舒张而改善血流（非专利参考文献2）、降低血压（非专利参考文献3）、神经传递（非专利参考文献4）和消除活性氧（专利参考文献1）。

因而，日本在2007年已经批准瓜氨酸作为食物材料，如补充剂。海外更早期就已经使用瓜氨酸。在美国，瓜氨酸可以作为补充剂通过商业途径获得用于改善血流、防止动脉硬化和能量增强，并且在欧洲，瓜氨酸-苹果酸盐可以作为药剂通过商业途径获得用于从疲劳中恢复。

尽管已经报道了瓜氨酸的多种活性，但还不知道瓜氨酸具有佐剂活性。还未报道过包含瓜氨酸和抗原的疫苗以及包含瓜氨酸的佐剂。同样，没有关于发现瓜氨酸和抗氧化剂可一起用作佐剂的报道。

专利参考文献1：日本专利公开号2002-226370

专利参考文献2：日本专利公开号53-075387

专利参考文献3：日本专利公开号63-068091

专利参考文献4：WO 2011024748

专利参考文献5：WO 2008133208

非专利参考文献1：Cell Biochemistry and Function, Effect of arginine, ornithine and citrulline supplementation upon performance and metabolism of trained rats, 2003,第21卷, 第85-91页

非专利参考文献2：European Journal of Pharmacology, L-Citrulline mediated relaxation in the control and lipopolysaccharide-treated rat aortic rings, 2001,第431卷, 第61-69页