[发明专利]2-（(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基）乙酸叔丁酯的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-（(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基）乙酸叔丁酯（T-BUTYL2-((4R,6S)-6-FORMYL-2,2-DIMETHYL-1,3-DIOXAN-4-YL)ACETATE)）的制造方法，更具体而言，涉及一种能容易且大量生产出高纯度及预定纯度的固体状态的2-（(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基）乙酸叔丁酯的方法，所述2-（(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基）乙酸叔丁酯具有光学活性，为各种HMG-CoA还原酶抑制剂的核心中间体。

背景技术

一般，将通过抑制HMG-CoA还原酶（3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase））的活性的作用机制显示抑制胆固醇的效果的药物称为他汀（statin），其中，最早开发的第一代他汀有微生物发酵产物的辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)等，作为第二代他汀有合成物质的阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)等。

具有光学活性的2-（(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基）乙酸叔丁酯是具有以下化学式1的构造的手性中间体，在制造HMG-CoA还原酶抑制剂的洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀等时是非常有效的核心中间体。

[化学式1]

有报告称上述化学式1的化合物从化学式2的2-(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基）乙酸叔丁酯（T-BUTYL2-((4R,6S)-6-Hydroxymethyl-2,2-DIMETHYL-1,3-DIOXAN-4-YL)ACETATE)）可通过公知方法即利用斯文氧化反应(Swern Oxidation)或TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物)的氧化反应而合成。

化学式2

例如，根据美国专利第4970313号，在二氯甲烷溶剂中使所述化学式2的2-(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基）乙酸叔丁酯和乙二酰氯以及二甲基亚砜发生反应而生成所述化学式1的化合物。

但是，所述制造方法由于使用有毒且高价的乙二酰氯，因此很难处理。而且，必须在非常低的温度-78℃下进行反应，因此，从经济方面及工业方面考虑不容易适用，而且，不容易控制放热反应温度而纯度低（75～90%，GC分析值），得到液体状的化学式1的化合物的问题。

另外，美国专利7161004号公开了利用TEMPO、NaClO及KBr从所述化学式2的(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯制造所述化学式1的化合物的方法。但是，所述制造方法由于急剧放热而不容易控制温度，从而存在生成物被进一步氧化成羧酸的问题，而且，在工业适用方面仍存在经济负担。同时，由于得到液体状态的生成物，因此，在大量生产时难以精制，并很难制造具有预定纯度的化合物，对热不稳定，且不易保管。

利用通过公知方法制造的所述化学式1的化合物制造匹伐他汀等时，如美国专利第7312329号所记载，需对使化学式1的化合物反应之后生成的物质进行非常复杂且长的精制过程。通过所述公知方法制造时，由于得到的所述化学式1的化合物为液体状态，因此不稳定而在保管或反应中其化学纯度降低，会产生更多的杂质。

因此，迫切要求开发一种在HMG-CoA还原酶抑制剂中制造他汀类药物时，能制造成高纯度及预定纯度的固体状态的核心中间体的所述化学式1的化合物方法。

发明内容

本发明人为克服在大量生产HMG-CoA还原酶抑制剂的核心中间体的所述化学式1的化合物时所产生的技术问题而精心研究检讨以至完成本发明，即利用高分子载体TEMPO制造出高纯度及预定纯度的固体状态的所述化学式1的化合物。

本发明的目的在于，提供一种能制造出高纯度及预定纯度的固体状态的所述化学式1的化合物的方法。

本发明的其他目的在于，提供一种又经济又有效地制造所述化学式1的化合物的方法。

本发明的其他另一目的在于，提供一种利用所述固体状态的化学式1的化合物制造出高纯度及高收率的以下化学式15的匹伐他汀中间体的方法。