[发明专利]用于治疗变性疾病和炎性疾病的新化合物

说明书

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119要求2011年4月28日提交的美国临时申请号61/479,956的的权益，该申请的内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及JAK抑制剂化合物，JAK属于参与炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新(turnover)受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病的酪氨酸激酶家族。具体而言，本发明化合物抑制JAK1和/或JAK2。本发明还提供本发明化合物、含有本发明化合物的药物组合物的生产方法和通过施用本发明化合物预防和/或治疗炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病的方法。

Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.等人(2008))。

遗传学模型和小分子JAK抑制剂的组合研究揭示了几种JAKs的治疗潜能。通过小鼠和人遗传学确证JAK3是免疫抑制靶点(O’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制剂成功进入临床开发，最初用于器官移植排斥，但后来也用于其它免疫炎性适应证，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病和克隆病(http://clinicaltrials.gov/)。

TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy D.和Loomis C.(2007))。

JAK1和/或JAK2是免疫炎性疾病领域的靶点。将JAK1和/或JAK2与其它JAKs杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，JAK1和/或JAK2的抑制对于具有使用JAK1和/或JAK2信号的病理学相关细胞因子诸如IL-6、IL-4、IL-5、IL-12、IL-13、IL-23或IFNγ的免疫炎性疾病，以及其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是很有益的。

背景技术

软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风湿性关节炎(RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受抑制时，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，RA治疗的目的不仅在于延缓疾病，而且在于获得减轻，从而终止关节破坏。除了疾病结果的严重性，高度普遍的RA(全球～0.8%的成年人受到困扰)意味着很高的社会经济冲击。(关于RA的综述，参见Smolen和Steiner(2003)；Lee和Weinblatt(2001)；Choy和Panayi(2001)；O’Dell(2004)和Firestein(2003))。

JAK1和JAK2涉及很多细胞因子和激素的细胞内信号转导，JAK1和/或JAK2抑制剂可以改善与任何这些细胞因子和激素相关的病变。因此，许多过敏、炎症和自身免疫疾病可能受益于使用本发明所述化合物的治疗，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、组织纤维化、嗜酸性粒细胞炎症、食管炎(eosophagitis)、炎性肠病(例如克罗恩病，溃疡性结肠炎)、移植、移植物抗宿主病、银屑病、肌炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、青少年特发性关节炎(juvenile ideopathic arthrits)、多发性硬化症(Kopf等，2010)。

骨关节炎(也称为OA，或磨损关节炎)是最常见的关节炎形式，其特征在于关节软骨的损失，通常伴随骨肥大和疼痛。关于骨关节炎的深入综述，参见Wieland等人，(2005)。

骨关节炎难以治疗。目前，尚无法治愈，治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节变形。常用的治疗包括应用非甾体抗炎药(NSAID)。尽管对于骨关节炎的治疗，营养保健品例如软骨素和硫酸葡糖胺被确认是安全有效的选择，然而最近的临床试验表明这两种治疗不能降低与骨关节炎有关的疼痛(Clegg等人，2006)。