[发明专利]用于癌症中使用的抗IL-1R1抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及阻断或抑制白介素-1受体1(IL-1R1)、IL-1β与IL-1R1的相互作用或IL-1R1和白介素-1受体辅助蛋白(IL-1RaCP)之间的相互作用的多肽。本发明具体涉及特异性靶向存在于肿瘤细胞、癌干细胞和对化疗或放疗耐受的癌干细胞上的IL-1R1的治疗性多肽。本发明具体涉及表达所述抑制剂结合的IL-1R1的癌干细胞(CSC)。最后，本发明涉及组合治疗，其包括借助标准化疗或放疗杀死正常分化的癌细胞，在此之前或之后，应用特异性靶向CSC的IL-1R1抑制剂。

发明背景

肿瘤的细胞组成是异质的。如今已知，不是肿瘤中的每个细胞都是致瘤的。只有小亚群能够重新形成新的肿瘤。该细胞群体能够自我更新和产生异常分化的子代。由于这些功能与干细胞共享，所以该群体被命名为肿瘤干细胞(CSC) [Reya, T.,等人, Nature, 2001. 414(6859): p. 105-11]，也被称为肿瘤起始细胞。

近年来，构成肿瘤的细胞块(bulk of cells)源自癌干细胞(CSC)亚群的概念已获得广泛的接受。CSC与肿瘤细胞的大群体的不同在于当它们以少量植入到实验动物中时能够成功地接种新的肿瘤，这样做在体内可以再生超过数代，且概括初始肿瘤的形态。相反，非CSC群体在体内不能起始肿瘤生长，甚至当以高数量植入时。由于CSC亚群根据定义代表能够起始新的肿瘤生长的唯一肿瘤细胞，那么应当预期CSC在转移形成中发挥核心作用。

基于鉴定CSC的环境和肿瘤类型，CSC主要占肿瘤群体的1 -10％。它们可操作地由以下特性来定义：(i)起始肿瘤和肿瘤增殖的选择性能力，(ii)自我更新的能力，和(iii)通过细胞分化产生更成熟的非干细胞子代的能力。此外，CSC的特征在于对化疗和放疗的耐受性的增加。因此，它们主要是静态或休眠的，从而避免了靶向增殖性肿瘤细胞的常规治疗方案。CSC被认为是转移的来源，因为它们活跃地贯穿机体迁移，在骨髓中的成骨细胞生境中停留，且归巢到它们可以重新形成新的肿瘤的各个器官[Trumpp, A.和O.D. Wiestler, Nat Clin Pract Oncol, 2008. 5(6): p. 337-47]。

归巢主要由使这些细胞朝向趋化因子信号梯度迁移的表面分子所介导。因此，细胞因子和趋化因子信号例如基质衍生因子(SDF)-1 /趋化因子受体(CXCR)-4，或骨调素/CD44或类似信号被认为在CSC中发挥重要作用[ Croker, A.K.和A.L. Allan, J Cell Mol Med, 2008. 12(2): p. 374-90]。作为逻辑结果，当这些细胞逃避免疫监督时，贯穿机体的迁移过程仅仅是可能的[Schatton, T. 和M.H. Frank, Ann N Y Acad Sci, 2009. 1176: p. 154-69]。在实体瘤中的CSC上已经鉴定了几种细胞表面标志物，诸如CD133+、CD44+、ABCB5+，然而在血液系统恶性肿瘤诸如AML和多发性骨髓瘤中，发现了上述所有CD34+、CD38+。

当分离或富集的细胞注入免疫缺陷的小鼠中，并在其中形成初始肿瘤的新的拟表型时，定义癌干细胞的金标准仍然在体内给出。初始拟表型含有与初始肿瘤相同量的CSC，尽管当连续重新移植肿瘤时，可以繁殖略微富集。当在超低结合(ULA)板中未粘附、无血清且在添加某些细胞因子如EGF和/或bFGF的情况下生长时，CSC可以形成3维(3D)结构，所述3维(3D)结构与胚胎干细胞(ESC)形成的球体相似，被称为肿瘤球。丧失粘附后，分化细胞死于失巢凋亡(分离诱导的细胞凋亡)，因此，肿瘤球测定法富集具有致瘤潜能的CSC和未成熟祖细胞[Dontu, G.和M.S. Wicha, J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2005. 10(1): p. 75-86]。肿瘤球形成后，紧凑的聚集体可以通过使用酶混合物进行分离，且进一步重新铺板。连续重新铺板在体外模拟自我更新特性，且暗示铺板的细胞的干细胞能力。

常规肿瘤治疗最初可以通过杀死具有有限自我更新和增殖能力的主要肿瘤块群体而缩小肿瘤，然而根据CSC假设，耐受性CSC可以在治疗后维持活力，且重建肿瘤生长，导致复发和肿瘤疾病进展。