[发明专利]7-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物和其作为前列腺素D2受体调节剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)的7-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物和它们在治疗各种前列腺素介导的疾病和紊乱中作为前列腺素受体调节剂的用途，最特别的是作为前列腺素D₂受体(“DP受体”)调节剂的用途，以及涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。特别是，这样的衍生物可以单独使用或用在药物组合物中以治疗下述疾病：慢性和急性过敏性/免疫疾病/病症，如哮喘、过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、昆虫毒液过敏症、药物过敏、过敏性鼻窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞疾病、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠道疾病和类风湿关节炎；嗜酸性粒细胞相关的疾病，包括小血管炎，如许尔-斯特劳斯综合征、韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎(和器官特异性显微镜下多血管炎)，嗜酸性细胞增多综合征，如嗜酸细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、反流性食管炎、嗜酸性粒细胞性心内膜炎(吕氏心内膜炎)、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性脓疱性毛囊炎(大藤氏病)、嗜酸性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜酸性粒细胞增多症(ALHE)、嗜酸性蜂窝织炎(韦尔斯综合征)、慢性嗜酸性粒细胞白血病和DRESS综合征(伴随嗜红细胞增多和全身症状的药物皮疹)；以及嗜碱粒细胞相关的疾病，包括嗜碱性白血病和嗜碱性白细胞增多症。

背景技术

作为在过敏性病状下接触过敏原的反应，肥大细胞被激活，并释放介质，如组胺、血栓素A2(TXA2)、半胱氨酰白三烯(CysLTs)和前列腺素D₂(PGD₂)。这些介质与各自的受体相互作用，引起生理作用，如血管通透性增加、水肿、瘙痒、鼻和肺充血、支气管收缩和粘液分泌。血管通透性增加例如使得嗜酸性粒细胞和嗜碱性白细胞能过度浸润进入组织，从而放大过敏性反应。

目前过敏性疾病的治疗包括使用可以阻止或另外干扰这种相互作用的药剂，如抗组胺(组胺H1受体拮抗剂)、白三烯受体拮抗剂、β-肾上腺素受体激动剂、以及皮质类固醇。一般情况下，使用抗组胺和白三烯拮抗剂的治疗在疗效方面有限，皮质类固醇的长期使用往往与不必要的副作用相关联。

PGD₂是已知的作用于两种G-蛋白-偶联受体上的激动剂，该两种G-蛋白-偶联受体即PGD₂受体DP1和最近发现的CRTH2(表达Th2细胞上的趋化因子受体同源分子)受体(也被称为“DP2受体”)。

升高的PGD₂水平被认为是引起如在过敏性疾病中所观察到的炎症反应，这些过敏性疾病如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、特应性皮炎等。因此，阻断PGD₂与其受体的相互作用被认为是有用的用于治疗这类疾病的治疗策略。

GB2388540公开了雷马曲班((3R)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-丙酸)的使用，雷马曲班（ramatroban）是对CRTH2具有额外的拮抗活性的TxA2受体(也称为“TP受体”)拮抗剂，用于预防和治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎。在T.Ishizuka等,Cardiovascular Drug Rev.2004,22(2),71-90中描述了雷马曲班对晚期炎症的影响。此外，雷马曲班的口服生物利用度及其体外抑制前列腺素D₂-诱导的嗜酸性粒细胞迁移的能力已有报道(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,305(1),p.347-352(2003))。

WO2003/097598和WO2003/097042披露了具有CRTH2拮抗活性的雷马曲班类似物。Ulven等,J.Med.Chem.2005,48(4),897-900披露了其它雷马曲班类似物。

WO2008/017989披露了具有CRTH2拮抗活性的(3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)-乙酸衍生物。WO2011/117798披露了3-(杂芳基-氨基)-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑衍生物。

WO2007/019675、WO2010/031182和WO2010/031183披露了具有CRTH2拮抗活性的不同的6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物。