[发明专利]基于脂质的纳米粒子

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年4月6日提交的美国临时专利申请第61/472,605号的优先权，该美国临时专利申请的全文以引用的方式并入本文。

有关联邦政府资助的研究或发展的申明

本发明是在政府支持下在美国国防部授予的W81XWH-09-2-0139的资助下完成的。政府享有本发明的某些权利。

发明背景

阿尔茨海默病(“AD”)是一种神经退行性疾病，其特征是记忆力减退及其他认知缺陷。AD是痴呆症的最常见形式，并且影响每八位65岁以上的人中的一位及每两位85岁以上的人中的一位。AD在美国是第六大致死原因。超过550万美国人患有AD，每年的花费估计为2000亿USD。到2050年，据预测AD将影响超过2000万美国人，每年付出的代价为1.1万亿USD(在2011年，美元)。在世界各地，2011年的估计数字为超过3700万患者，相关的花费超过6000亿(USD)。

鉴别和治疗AD的重大障碍是缺乏有效的诊断测试。目前，AD通常通过尸检病理组织学分析来最终诊断。在活患者中的诊断主要依靠用于检测认知损害的精神病学测试。然而，AD的主要神经病学特征—细胞外淀粉样蛋白-β(“Αβ”)斑块沉积及细胞内神经元纤维缠结—在临床症状可被辨别的很久之前就已出现。Αβ沉积还代表出血性中风的主要危险因素。

因而，需要适合于在体内使颅内Αβ斑块沉积物成像、用于诊断目的及用于监测以阻止Αβ斑块沉积为目的的疗法的有效性的组合物和方法。当前途径存在包括以下缺陷在内的大量缺陷中的一个或多个：侵害性、成像剂对Αβ沉积物没有特异性、不合适的分辨率、成像剂不能有效地穿过血脑屏障(“BBB”)、成像剂的一部分有在Αβ沉积物附近诱导不合适的高促炎性反应的趋势，及不合适的细胞毒性。因而，进一步需要适合于在体内使颅内Αβ斑块沉积物成像，但不具有当前途径的一个或多个缺陷的组合物和方法。还进一步需要适合于治疗或辅助治疗或预防AD的组合物和方法。

发明概要

在一个实施方案中，提供了式I化合物，或其药学上可接受的盐或前药：

其中R、R₁、R₂、R₁’、R₂’＝H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH₂、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。

在一个实施方案中，可使式I芳族杂环与亲水性聚合物(例如聚乙二醇(“PEG”)等)及脂质，例如1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(“DPPC”)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(“DSPE”)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(“DSPC”)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(“DPPE”)等缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物。在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物掺入到脂质体组合物中。

在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：

将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；

预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及

检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。

在一个实施方案中，提供了式II化合物，或其药学上可接受的盐或前药：

其中R、R₁、R₂、R₁’、R₂’＝H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH₂、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。

在一个实施方案中，可使式II芳族杂环与亲水性聚合物(例如PEG等)及脂质(例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等)缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式II配体缀合物。在一个实施方案中，可将磷脂-亲水性聚合物-式II配体缀合物掺入到脂质体组合物中。

在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：

将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式II配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；

预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及

检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。