[发明专利]用于癌症的基因疗法的NTS-多聚复合纳米颗粒系统

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤基因疗法的领域，其包括功能性基因向癌细胞类型中的特异性导入。更具体地，本发明涉及通过使用纳米颗粒来在体内发动遗传物质的转移的策略，其中该纳米颗粒携带一种响应于治疗目的而表达的基因，并在例如乳腺癌细胞中内化以防止疾病的进展和转移。

背景技术

乳腺癌是全球女性死亡的首要原因。据估计，在活到85岁的女性中，有九分之一会在其一生中的一段时间罹患此病。乳腺癌在发达国家中表现出更高的比率，尽管发展中国家的乳腺癌发生率也在上升，使得这种差异正在缩小。根据世界卫生组织（WHO）的数据，美国、法国、冰岛、大不列颠、加拿大、欧洲其他国家和澳大利亚显示出最高的浸润性乳腺癌发生率；而在不发达国家，发生率可能被低估。在美国，预计八分之一的女性将在其一生中的一段时间患上浸润性乳腺癌。疾病发生率已急剧增长；例如，据估计，在2010年，仅在美国就有约40,000女性将因此而死亡。如果女性有家族史，则癌症风险翻倍。5～10%的乳腺癌与BCRA1和BCRA2基因关联，因为带有这些基因的女性具有80%的遭受该疾病的风险。然而，70～80%的乳腺癌在没有家族史的情况下发生，这意味着，病因除了年龄以外还有环境因素（http://www.who.int）。

乳腺癌的治疗种类已增加，包括：芳香酶抑制剂的使用，该酶阻断参与在雌激素和孕酮的合成中的酶；单克隆抗体的使用，防止细胞受体如HER2和IGF-1的活化；激酶抑制剂的使用，抑制经由受体介导的细胞信号转导；疫苗的使用，其刺激肿瘤蛋白特异性抗体的产生，并且可以针对细胞或肽；以及其他治疗，包括不同蛋白的抑制剂以及改变细胞蛋白的产生的基因疗法。基因疗法着重于使用E1A（腺病毒E1A区域的表达除使癌细胞对化疗剂敏感外，还起到肿瘤基因抑制剂的作用，引起细胞分化和对癌细胞凋亡的诱导；使用溶瘤腺病毒）和Ad5CMV-p53，其中Ad5CMV-p53是编码原生基因p53的复制缺陷型腺病毒载体，因而诱导细胞凋亡。

恶性间皮瘤是始于间皮的罕见癌症形式，间皮即为覆盖并保护大多数内脏的膜。间皮由两层形成，一层包围其自身器官，另一层在其周围形成上皮囊。胸膜间皮瘤形成于称为胸膜的肺内衬中，并由两层的间皮细胞构成，即壁层和脏层。通常，在这两层之间产生少量的液体，润滑所保护器官的移动。当正常间皮细胞失去控制并快速分裂时，出现间皮瘤。间皮瘤的最常见形式为“胸膜”间皮瘤；其他形式为影响腹腔内衬的“腹膜”间皮瘤和影响心脏内衬的“心包”间皮瘤。预计西欧间皮瘤的发生率在2010和2020年之间达到顶峰。直接与石棉或石棉产品接触的那些人具有更高的间皮瘤患病风险；然而，在极少暴露至此产品的人群中也有间皮瘤病例（Pass,I.等人,2005）。

任何形式的间皮瘤均是极其具有侵略性的，且经常耐受于治疗。此外，早期诊断极为罕见，因而间皮瘤治疗通常不能达到完全的治愈。但是随着新型药物和早期检测技术的发展，前景正在改善，希望至少实现患者的存活。患有胸膜间皮瘤的患者有三个选择：手术、化疗和放疗。通常，患者接受两种以上这些类型的联合治疗（Pass,I.等人,2005）。

胸膜间皮瘤和乳腺癌的早期检测极大地改善患者的预后，并且这些患者有更宽范围的治疗选择。如果疾病诊断及时，手术去除肿瘤，接以化疗或放疗来消除残余的癌细胞会是成功的治疗。缺乏早期诊断的患者的选择较少，并且这些选择主要局限于缓和护理，缓解疼痛与其他的疾病症状，并改善生活质量。因此，必须要有更有效的用于治疗任何阶段（包括难治愈阶段和转移阶段）癌症的替代选择。

基因疗法是一种新的治疗多种严重病症例如肿瘤疾病的医疗策略。在基因疗法中，已开发出病毒载体及非病毒方法和细菌方法（PatyarS.,等人,2010），以在体内和先体外后体内地转移遗传物质。病毒方法和细菌方法高效，但对患者有风险。相比之下，非病毒方法例如合成聚合物、脂质体和电穿孔通常转染效率较低，但却是更安全的疗法。