[发明专利]与心血管成像相关的材料及方法

说明书

技术领域

本发明涉及与斑块成像相关的材料和方法，并且更具体地，涉及使用能够对斑块成像的试剂对心血管斑块成像以评估斑块负荷和不稳定性、疾病进展和对治疗的反应。

背景技术

在西方国家，急性心肌梗塞（AMI）和中风依然是死亡和患病的主要原因。AMI主要由不稳定的/脆弱的动脉粥样硬化斑块的破裂或蚀损引起。生物学过程的复杂群与斑块进展和去稳定作用有关，包括内皮机能障碍、炎症、新血管形成、向外重新塑造以及细胞外基质解体。类似地，主动脉瘤的发展和破裂被看成是炎症和基质退化的结果。

由于期望能够分辨可能破裂/蚀损的斑块，对斑块负荷和不稳定性的评估、疾病进展和对治疗反应的评估已成为本领域的研究主题。使用冠状血管造影术的早期研究（限于冠状血管壁的间接可视化的技术）已经在疾病的程度、疾病进展和相关联的心血管死亡率之间建立联系。开发了血管内超声（IVUS）和光学相干性断层摄影术从而以高空间分辨率对血管壁成像，能够精确量化斑块负荷。然而，这些技术的侵入本性预先排除在大量病人群体中筛选和随后研究之外。已经将疾病负荷和进展建立为不利结果的独立的预测指标。已经显示FDG-PET与斑块巨噬细胞含量，以及与脆弱斑块的成像特征（包括在IVUS上的斑块透声（echolucency）、在MR上的斑块出血和富脂斑块，以及对巨噬细胞特异性的CT造影剂的摄取有关。

分子磁共振成像（MRI）是非侵入性技术，允许可视化体内的生物学标记物。因为与其他临床分子成像方式相比可实现显著地更高的空间分辨率，它非常适合用于评估相对薄的动脉血管壁。作为举例，WO2007/05491公开将酰肼结合物用作斑块成像的MRI试剂。然而，即使已在高弛豫造影剂的设计方面取得进步，但是与正电子发射断层扫描术、单光子发射计算机断层扫描术和光学成像相比，灵敏度依旧是分子MRI的主要限制因素。

动脉斑块中弹性蛋白和原弹性蛋白的存在已成为研究的主题。Krettek等人（1）描述与无疾病的动脉相比，人的粉瘤和腹部主动脉瘤中的原弹性蛋白增加。他们还指出巨噬细胞可能是原弹性蛋白的来源。Xu等人（2）描述原弹性蛋白表达与泡沫细胞病变的发展密切相关。Akima等人（3）描述富含脂质及破裂的斑块中弹性蛋白mRNA处于高水平而弹性蛋白处于低水平。

已经以不同方式接近原弹性蛋白和弹性蛋白的可视化；Kozel等人（4）利用标有染料的抗体来可视化细胞中的弹性蛋白，并且Starcher等人（5）描述针对在原弹性蛋白而不是弹性蛋白上的表位的抗体。WO2011/005322（6）描述了用于对富含弹性蛋白的组织成像的化合物。

已经使用其他的结合物来检测血管损伤。在美国5972890（7）中，建议肽标记的结合物用于结合至血管损伤的位置。美国4877599（8）描述在兔子中，使用针对结合至I-125的人弹性蛋白的抗体。

因此，在本领域内，对于提供斑块成像的进一步的方法依旧存在需求，尤其是对于评估斑块是否有破裂/蚀损的倾向。

发明内容

广义来说，本发明是基于以下发现：与稳定斑块相比较，处于破裂或侵蚀风险下的脆弱斑块具有增加的原弹性蛋白含量，并且能够特异性地结合至原弹性蛋白的成像剂能用于斑块成像，例如用于评估斑块负荷和不稳定性、疾病进展和/或对治疗的反应。可替换地或另外地，基于在此公开的结果（其显示与稳定的斑块相比较，在不稳定斑块中赖氨酰氧化酶活性降低），本发明包括使用赖氨酰氧化酶作为不稳定斑块的标记物。不希望受任何特定理论的约束，这些发现是连接的，因为赖氨酰氧化酶是负责交叉原弹性蛋白以产生成熟弹性蛋白的酶。因此，本发明提供一种方法，该方法利用新型原弹性蛋白特异性造影剂和/或用于检测赖氨酰氧化酶的存在、数量或活性的成像剂来改善不稳定有破裂倾向的斑块的检测，因此可以在此类高风险病人群体中更好地引导治疗。

在血管壁中，弹性蛋白扮演重要的结构角色，但也有生物学信号发送功能。几种病理学刺激可负责触发动脉粥样硬化的弹性蛋白生成（elastogenesis），导致在斑块发展过程中弹性蛋白含量的显著增加。不成熟弹性纤维可代表用于招募前炎性细胞的致动脉粥样化的刺激。斑块内弹性蛋白含量的成像定量改变可产生针对单独评估斑块负荷的补充信息，特别地，如应当指明的，基于其相对的弹性蛋白含量，人动脉粥样硬化斑块可以潜在地分化为纤维亚型和动脉粥样化亚型。

因此，在第一方面，本发明提供一种用于斑块成像的结合物，其包括原弹性蛋白特异性结合剂或赖氨酰氧化酶特异性结合剂，其中，结合剂连接至成像探针。