[发明专利]制备抗真菌剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备米卡芬净（Micafungin）或其盐的改进方法。

背景技术

米卡芬净是具有抗真菌活性的棘白霉素，其可以用分子式（I）表示：

米卡芬净也称作纽莫康定A₀，1-[(4R,5R)-4,5-二羟-N2-[4-[5-[4-(戊氧基)苯基]-3-异恶唑基]苯甲酰基]-L-鸟氨酸]-4-[(4S)-4-羟基-4-[4-羟基-3-(磺酰氧基)苯基]-L-苏氨酸]。米卡芬净钠盐还称作FK-463。米卡芬净和米卡芬净钠盐的化学文摘社编号分别为235114-32-6和208538-73-2。

米卡芬净的抗真菌活性源自其抑制1,3-β-D-葡聚糖合酶，从而导致真菌细胞溶解。米卡芬净因此用于治疗各种感染；尤其是下列菌株引起的感染：例如曲霉菌、隐球菌、念珠菌、毛霉菌、放线菌、组织胞浆菌、皮肤癣菌、马拉色菌和镰刀菌。米卡芬净是已经批准的药物和的活性成分，它们用于治疗和预防由念珠菌引起的感染。

米卡芬净是纽莫康定系列中批准的第二种抗真菌剂，现在广泛用于危及生命的真菌感染的化学治疗。

授予藤泽制药工业株式会社的美国专利第6,107,458号公开了米卡芬净及其制备方法。Ohigashi et al.等人在日本的“合成有机化学杂志”2006年12月的第64卷第12期上发表的一般性论文“米卡芬净的方法进展，一种新型脂肽类抗真菌剂”也公开了一种制备米卡芬净的方法。根据现有技术的方法，米卡芬净可以通过FR-901379获得，FR-901379是一种从名为Coleophoma empetri F-11899的真菌分离获得的天然产物。通过对FR-901379酶法脱酰，然后用4-[5-(4-戊氧基)苯基)异恶唑-3-基]苯甲酸酰化缩合，可以制得米卡芬净。

Fromtling等人以前也公开了一种制备米卡芬净的方法。根据Fromtling等人的方法，FR-901379脱酰所得的多肽核与一活性侧链再酰化，所述活性侧链为1-[4-[5-(4-戊氧基)苯基)异恶唑-3-基]苯甲酰基]苯并三唑3-氧化物。

在Hashimoto等人在The Journal of Antibiotics（抗生素杂志）2009年第62期第27-35页上的论文也公开了多种制备米卡芬净钠盐的方法。

美国第7199248号专利描述了一种改进的制备米卡芬净的方法。该方法还包括将隔离的米卡芬净侧链加到脱酰的米卡芬净多肽核的步骤，所述米卡芬净侧链为1-[4-[5-(4-戊氧基)苯基)异恶唑-3-基]苯甲酸基]-1H-1,2,3-苯并三唑。

Ohigashi等人在Organic Process Research&Development（有机过程的研究和开发杂志）2009年第9期第179-184页上的论文公开了一种优化的制备米卡芬净的工业方法，该方法还涉及分离活性的米卡芬净侧链。

在上述的现有技术的所有制备米卡芬净的方法中，共同的特点是，在与米卡芬净多肽核即FR-901379反应前需要分离活性的米卡芬净侧链。因此，所有现有技术的方法均通过分离形式的活性米卡芬净侧链进行。

本发明的一个目的在于提供一种改进的、工业上更高效的制备米卡芬净的方法。

发明内容

根据本发明的一个方面，本发明的目的通过下述方法来实现，该方法涉及在一锅法中米卡芬净侧链的活化和将所述米卡芬净侧链连接到米卡芬净多肽核。即就是说，本发明的方法涉及米卡芬净多肽核的酰化而无须将活性的米卡芬净侧链从其所属的反应混合物中分离。另一方面，本发明涉及在一个反应混合物中活化米卡芬净侧链并将米卡芬净侧链连接到米卡芬净多肽核。因此，提供一种方法，其中分离活性的米卡芬净侧链是多余的。