[发明专利]结晶和非结晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物

权利要求书

1.3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的结晶形式，其粉末X射线衍射图以2θ计包含处于6.4°、14.3°及17.0°2θ±0.2°2θ处的峰。

2.如权利要求1的结晶形式，其固态¹³C核磁共振化学位移选自由以下组成的组：63.1；63.1及68.6；68.6；18.8及60.1；18.8；60.1；63.1及162.1及162.1ppm±0.2ppm。

3.如权利要求1的结晶形式，其中2-丙醇含量为2.6重量%至2.9重量%。

4.如权利要求1的结晶形式，其中水含量为0.5重量%至4.0重量%。

5.3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的结晶形式，其粉末X射线衍射图以2θ计包含，处于6.4°、9.1°及11.1°2θ±0.2°2θ处的峰。

6.如权利要求5的结晶形式，其固态¹³C核磁共振化学位移选自由以下组成的组：63.1；63.1及68.6；68.6；18.8及60.1；18.8；60.1；63.1及162.1及162.1ppm±0.2ppm。

7.如权利要求5的结晶形式，其中2-丙醇含量为2.6重量%至2.9重量%。

8.如权利要求5的结晶形式，其中水含量为0.5重量%至4.0重量%。

9.3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的结晶形式，其固态¹³C核磁共振化学位移处于157.0、151.0、102.4、44.8及32.7ppm±0.2ppm处。

10.如权利要求9的结晶形式，其中2-丙醇含量为2.6重量%至2.9重量%。

11.如权利要求9的结晶形式，其中水含量为0.5重量%至4.0重量%。

12.3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的非结晶形式，其特征为选自由以下组成的组的物理或光谱分析：

a)包含处于161.9、152.0、103.3、31.8及26.0ppm±0.2ppm处的化学位移的固态¹³C核磁共振光谱；

b)处于1311、1506及2258cm^-1±2cm^-1处的一组拉曼谱带；及

c)处于1407、1554及1647cm^-1±2cm^-1处的一组红外线光谱带。

13.药物组合物，其包含：3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；一种或多种渗透增强剂；及药学上可接受的载体。

14.如权利要求13的药物组合物，其中3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈具有结晶形式或非结晶形式。

15.如权利要求13或14的药物组合物，其包含选自乳膏、透皮贴片、软膏、滴眼剂、洗剂及凝胶的局部制剂。

16.如权利要求13或14中任一项的药物组合物，其中所述局部制剂含有约0.1%-5.0%(w/v)3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。

17.如权利要求15的药物组合物，其中所述局部制剂含有约0.5%-2.3%(w/v)3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。