[发明专利]作为烟碱型乙酰胆碱受体调节剂的吡咯衍生物在治疗神经变性障碍，例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式I的新化合物，

其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素标记的类似物、其N-氧化物、其代谢物，其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、旋光异构体、包合物、共晶、与适宜药剂的结合物、含有它们的药物组合物；制备上述化合物的方法，及它们用作烟碱型乙酰胆碱受体α7亚单元(α7nAChR)调节剂的用途。

背景技术

通过神经递质乙酰胆碱（ACh）介导的胆碱能神经传递，是通过中枢及自主神经系统调节身体生理功能的主要调节剂。ACh作用于所有自主神经节、神经肌肉接头和中枢神经系统中存在的神经元的突触上。两个不同类别的Ach靶受体，即毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）和烟碱乙酰胆碱受体（nAChR），已在脑中发现，形成了受体的一个重要组分，携带有脑的记忆及其他极其重要的生理功能。

神经烟碱型ACh受体（NNR）属于配体门控离子通道（LGIC）一类，由以杂聚五聚体（heteropentameric）（α4β2）或均聚五聚体（homopertameric）（α7）构型排列的5个亚单位（α2-α10,β2-β4）组成（Paterson D等人,Prog.Neurobiol.,2000,61,75-111）。α4β2和α7nAChR构成在哺乳动物大脑中表达的主要亚型。α7nAChR作为一个治疗靶，由于其在大脑、海马体和大脑皮层的学习和记忆中枢中的丰富的表达，已取得突出作用(Rubboli F等人,Neurochem.Int.,1994,25,69-71)。具体地，α7nAChR的特点是，高的Ca²⁺离子渗透性，其负责神经递质的释放和随之发生的兴奋性和抑制性神经传递的调节（Alkondon M等人,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,59-67;Dajas-Bailador F等人,Trends Pharmacol.Sci.,2004,25,317-324）。此外，高的Ca²⁺离子注入量通过改变基因表达对记忆力的长时程增强效应也有影响(Bitner RS等人,J.Neurosci.,2007,27,10578-10587;McKay BE等人,Biochem.Pharmacol.,2007,74,1120-1133)。

最近几项研究已经证实了α7nAChR在神经突，例如注意力，记忆力和认知中的作用(Mansvelder HD等人,Psychopharmacology(Berl),2006,184,292-305;Chan WK等人,Neuropharmacology,2007,52,1641-1649;Young JW等人,Eur.Neuropsychopharmacol.,2007,17,145-155)。与α7nAChR蛋白CHRNA7相关的基因多态性涉及精神分裂症的基因转移，精神分裂症与神经生理感觉门控缺陷（neurophysiological sensory gating deficit）和由此产生的认知损害有关(Freedman R等人,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33;Tsuang DW等人,Am.J.Med.Genet.,2001,105,662-668)。此外，对经过α7nAChR基因敲除和反义寡核苷酸治疗的小鼠的临床前研究已经证明，受损的注意力和有缺陷的认知力突显了α7nAChR在认知方面的突出作用(Curzon P等人,Neurosci.Lett.,2006,410,15-19;Young JW等人,Neuropsychopharmacology.,2004,29,891-900)。此外，在临床前的啮齿类动物模型中，α7nAChR的药理封锁（pharmacological blockade）损害记忆力，并且其激活能增强记忆力，表明α7nAChR是增强认知的靶(Hashimoto K et al.,Biol.Psychiatry,2008,63,92-97)。