[发明专利]用于治疗口腔疾病的包含瑞巴派特的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种适用于治疗口腔或咽的疾病特别是口腔粘膜病症的药物组合物，其包含作为活性成分的瑞巴派特（rebamipide）[化学名称：2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸]，其平均粒径小于500 nm (优选平均粒径小于300 nm)；该组合物的制备方法；及其用途。

背景技术

已知作为本发明药物组合物中活性成分的瑞巴派特或其盐可用作治疗胃炎/胃溃疡的药物。此外，还公开了瑞巴派特可用于治疗干眼即眼球干燥症(专利参考文献1)，并且作为唾液分泌刺激剂的包含瑞巴派特的药物组合物也是已知的(专利参考文献2)。而且，专利参考文献3公开了一种包含瑞巴派特的口服制剂，其对白细胞介素-8的产生具有抑制作用，其中涵盖的治疗包括治疗口腔炎。

同时，治疗头颈癌的主要方法包括外科切除术和放射，或其与抗癌剂的组合治疗。在放射治疗的情况下，经常会发生作为副作用的口腔粘膜病症(口腔炎)。当该症状严重时，患者几乎不能进食，最后放射治疗可能被迫停止。因此，口腔炎已成为头颈癌治疗中的难题，但一直没有用于治疗这些副作用的有用的方法。

已经报道了在放射治疗之前用包含瑞巴派特的漱口剂漱口可有效预防放射治疗引起的口腔炎(非专利参考文献1)。然而，该报告仅仅指出瑞巴派特对口腔炎的预防作用，其中瑞巴派特在漱口剂中的浓度相对低，并且关于给药体积和药物数量的问题仍然有待解决。

某些其它公开指出瑞巴派特作为液体制剂使用，例如其中瑞巴派特片剂被压碎然后悬浮在水或羧甲基纤维素钠盐溶液中的液体制剂，和其中瑞巴派特片剂悬浮在ALKOX^? (聚氧化乙烯)和Inagel^?的混合溶液中的液体制剂(非专利参考文献2)。然而，在上述液体制剂中，瑞巴派特的浓度很低，即300 mg/300 mL或600 mg/300 mL (即，1 mg/mL或2 mg/mL)，并且每次漱口约50 mL，而且其中使用的瑞巴派特是市售片剂中包含的较大颗粒。此外，由于ALKOX^? (聚氧化乙烯)是一种工业添加剂，其作为药物添加剂使用存在问题。

专利参考文献4公开了一种作为治疗口腔炎的喷雾剂制剂的制剂实例(瑞巴派特0.2 mg/mL)，其通过在无菌纯净水中混合100 mg瑞巴派特、2 g Inagel^? (F-13)和5 g ALKOX^? (E-30)，向其中加入尼泊金类和乙醇，并且调节体积至500 mL来制备，但是其中瑞巴派特的浓度很低，此外该参考文献中没有研究瑞巴派特的粒径。

此外，专利参考文献5公开了一种瑞巴派特微粒的悬浮液，其通过混合至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、酸性水溶液和含有瑞巴派特水溶盐的水溶液来制备，其透明度得到改善，但是该专利参考文献仅仅公开了眼用组合物，其并不包括粘度增强剂。

专利参考文献6公开了一种水凝胶悬浮液，其包含通过混合至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、酸性水溶液和含有瑞巴派特水溶盐的水溶液；及高分子量羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素来制备的细颗粒悬浮液。

[专利参考文献1] JP 9-301866 A (1997)

[专利参考文献2] JP 2006-528662 T

[专利参考文献3] JP 8-012578 A (1996)

[专利参考文献4] JP 2002-255852 A

[专利参考文献5] WO 2006/052018

[专利参考文献6] WO 2007/132907

[非专利参考文献1] Keiji KAWATA等人, Journal of New Remedies & Clinics, 50:273-280,2001

[非专利参考文献2] Takehisa HANAWA等人, The Pharmaceuticals Monthly, 50:1717-1724。

发明概述

(本发明要解决的问题)

为了通常使用包含瑞巴派特的漱口剂或漱口(swish)和吞服用液体制剂来治疗由放射治疗或癌症化疗引起的口腔炎，必须增加瑞巴派特的浓度和瑞巴派特对口腔粘膜的粘着性(adherability)。然而，具有高浓度瑞巴派特的液体制剂需要保证分散性和防止聚集。因此，期望开发有用的漱口剂或漱口和吞服用液体制剂，其包含高效治疗口腔炎的瑞巴派特且易于患者使用。