[发明专利]包含ω-3脂肪酸酯及HMG-CoA还原酶抑制剂的口服复合组成物

说明书

技术领域

本发明是有关于含ω-3脂肪酸酯及一HMG-CoA还原酶抑制剂的口服复合组成物。

背景技术

海产油(亦通称为鱼油)为可调整脂质代谢的ω-3脂肪酸(亦即二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA))的主要来源。在无有害的副作用下，ω-3可增加血清高密度脂蛋白(HDL)胆固醇并降低血清三酸甘油酯(TG)、收缩期及舒张期血压、心率、及血液凝固因子VII-磷脂复合物的活化作用。

目前可取得的含ω-3脂肪酸酯药物为ω-3脂肪酸乙酯(下文称为“ω-3脂肪酸酯”)，其为ω-3脂肪酸(亦即得自含DHA及EPA的鱼油的多不饱和性脂肪酸)的乙基酯化浓缩物，且是以品名贩卖。如美国专利第5,502,077号、第5,656,667号及第5,698,594号中所揭示，通常可将这类ω-3脂肪酸酯调配成胶囊形式。

除了天然酦酵产物，美伐他汀(mevastatin)及洛伐他汀(lovastatin)(见美国专利第4,231,938号)外，存在不同类型的合成及半合成HMG-CoA还原酶抑制剂。其包括辛伐他汀(simvastatin)(见美国专利第4,444,784号)、普伐他汀(pravastatin)钠盐(见美国专利第4,346,227号)、氟伐他汀(fluvastatin)钠盐(见美国专利第5,354,772号)、阿托伐他汀(atorvastatin)钙盐(见美国专利第5,273,995号)、薛利伐他汀(cerivastatin)钠盐(亦称为黑伐他汀(rivastatin)；见美国专利第5,177,080号)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)钙盐(见韩国专利第105431号)及匹塔伐他汀(pitavastatin)钙盐(见韩国专利第101149号)。所述HMG-CoA还原酶抑制剂含有3-羟基内酯或对应的开环二羟基酸，且通称为“他汀(statin)”。在治疗上，他汀典型上用于使胆固醇维持在正常范围内。他汀可抑制能调节胆固醇合成的HMG-CoA还原酶，因此可以使胆固醇的制造减慢，或可通过上调肝内的LDL受体而降低血清低密度脂蛋白(LDL)。因此，所述他汀的主要机能为降低LDL胆固醇。已知他汀可以使冠状动脉心脏病(CHD)的危险减少三分之一，而且对TG及血清HDL的影响有限。

罹患血胆固醇过多症及混合型血脂异常的患者显示高水平的LDL及TG。最好使用ω-3脂肪酸酯及他汀的药学组合物，因为其可兼用以治疗高水平的LDL及TG。

因此，ω-3脂肪酸酯及他汀的药学组合物的研发可用于治疗高脂血症，其是通过提高血清HDL水平并降低LDL及TG水平。所以，对于ω-3脂肪酸酯的合并调配物已经有很多的研究。例如美国专利公开案第2007/0212411号揭示按顺序通过进行聚合物载剂涂覆、药物涂覆及表面涂覆而制成的合并调配物。可用于所述涂覆物的活性药学成份的实例包括辛伐他汀、非诺贝特(fenofibrate)、普伐他汀、普萘洛尔(propranolol)、依拉普利(enalapril)及皮利酮(prioglitazone)。

韩国专利公开案第2007-0038553号、第2007-0108945号及第2009-0086078号揭示直接混合ω-3脂肪酸酯及他汀的药学组成物，然而当直接混合时，并不能保证它们的药物稳定性。同样地，韩国专利公开案第2007-0108945号及第2007-0083715号是有关于含他汀或其微胶囊的药学组成物。将所述组成物调配成软胶囊形式，与可以使他汀延缓释放的ω-3脂肪酸油混合，因此该他汀的溶解速率比市售他汀药物的溶解速率慢很多。

目前，并无具有与所述市售他汀药物相同的他汀溶解速率的含ω-3脂肪酸酯及HMG-CoA还原酶抑制剂的复合组成物药物。因此，已经有研发具药学上稳定性、其溶解速率及效力如同市售他汀药物且甚至在长期贮存后，不显示延迟释放性质的含ω-3脂肪酸酯及HMG-CoA还原酶抑制剂的复合组成物的必要。

发明内容

因此，本发明的一目标为提供一含ω-3脂肪酸酯及罗苏伐他汀或其一药学上可接受盐的口服复合组成物，其具有改良的罗苏伐他汀释放速率且甚至在长期贮存后并不显示延迟释放性质。

本发明的另一目标为提供一用于制备该口服复合组成物的方法。