[发明专利]包含酪氨酸激酶抑制剂的二芳基乙炔酰肼

说明书

相关申请

本申请要求于2011年1月21日提交的印度专利申请号184/MUM/2011的权益，其在此通过引用并入。

技术领域

本发明涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的新型二芳基乙炔酰肼、其制备方法，并且涉及该化合物在制备用于温血动物中与酪氨酸激酶有关的疾病的治疗学治疗的药物组合物中的用途。

背景技术

蛋白质酪氨酸激酶目前被公认作为用于许多疾病的治疗中的药物开发的重要的分子靶标，特别是在增生性疾病的治疗中。酪氨酸激酶活性的失调已经作为主要的机制出现，通过其癌细胞避开对生长、增殖和存活的正常生理抑制。

酪氨酸激酶(TK)为催化磷酸盐从ATP转移至多肽中的酪氨酸残基的酶。人基因组包含大约90TK和43TK样基因，其产物控制多种细胞活动，包括细胞增殖、存活、分化、功能和运动性。

TK分为两个主要的种类，即受体TK和非受体TK。两种类型的TK的活性处于严密控制下，以便非增殖细胞具有非常低水平的酪氨酰磷酸化蛋白质。当配体结合至细胞外结构域导致受体低聚反应、自体抑制近膜相互作用的破坏、和激酶的活化环内的调节酪氨酸的自体磷酸化时，受体TK变为活化的。在活化后，自体磷酸化产生信号蛋白的结合位点，募集它们至膜并活化多个信号途径。

非受体TK诸如c-Abl，以非活动状态通过细胞抑制蛋白、脂类和通过分子内自体抑制而被保持。非受体TK由通过分解抑制剂的多种细胞内信号、由对于横跨膜受体的募集(引起低聚反应和自体磷酸化)和通过其他激酶的转磷酸化作用而被活化。TK信号通过水解酪氨酰磷酸盐的酪氨酸磷酸酶的作用和通过抑制分子的诱导而被部分终止。

由于自突变、过表达或功能失调的自体调节机制引起的TK活性的失调已经涉及包括癌症的很多疾病。考虑TK的多水平调节，TK在癌细胞中通过许多方式失调并不令人惊讶。血液学癌症中TK活化的普通机制为将受体或非受体TK与伙伴蛋白融合，通常作为平衡的染色体易位的结果。该机制的主要例子为Bcr-Abl—CML中的非受体融合TK，其中Bcr中的四聚体化结构域通过低聚反应和自体磷酸化克服了Abl催化活性的自体抑制。利用一些受体TK，融合蛋白中不存在近膜抑制结构域有助于活化。TK失调的第二个重要机制为干扰激酶的自体调节的突变。急性骨髓性白血病(AML)中Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)受体中的突变使该TK在缺少配体的情况下活化；在另一个例子中，非小细胞肺癌亚类中表皮生长因子受体(EGFR)的激酶结构域中的小缺失和点突变增加了受体对它的配体的敏感性并且改变了受体信号。TK失调的第三个机制为受体TK、其配体或两者的增加的或异常的表达。例子包括乳腺癌中受体TK ErbB2(HER-2/neu)的过表达和具有t(11；17)的隆突性皮肤纤维肉瘤中的来自血小板源生长因子(PDGF)—一种受体TK配体的突变体形式的过表达。最后，增加的TK活性可由限制TK活性的因子的减少引起，诸如受损的酪氨酸磷酸酶活性或减少的TK抑制剂蛋白的表达。异常的TK活化可增加恶性细胞的存活、增殖和细胞毒性药物抗性；在肿瘤中，它可增加血管生成、侵染力和转移潜力。

酶的TK家族已经出现为一类重要的用于治疗学干预的靶标。可通过多个机制在药理学上抑制TK。抗-TK药物发现中的关键聚焦区之一为设计和开发可通过干预ATP或底物的结合直接抑制激酶的催化活性的小分子。TK-定向治疗的重要优点为可能进行药物动力学研究，该研究与对药物具有临床应答的癌细胞中的靶向TK的抑制相关。