[发明专利]极光激酶/MEK双重抑制剂的抗癌疗法

说明书

本发明阐述极光激酶/MEK双重抑制剂、包含这些抑制剂及任选一或多种其他活性物质的药物组合物或组合，其特别用于如本文所述治疗或预防尤其是癌症疾病(特别是那些本文所述的癌症)的方法中。

在一个实施方案中，本发明的治疗和/或预防方法包括鉴别对抗癌治疗和/或预防敏感的患者的步骤，该鉴别包括测试该患者是否对MEK抑制剂治疗敏感。具体地，该鉴别包括测试患者的癌症是否依赖于(addicted to)MEK信号传导途径或MEK在患者的癌症中是否活化，该鉴别尤其包括测试在患者的癌症中RAF(例如BRAF)或RAS(例如KRAS和/或NRAS)是否突变。

本发明的这些治疗和/或预防方法进一步包括将本发明的极光激酶/MEK双重抑制剂、药物组合物或组合给予确定为对治疗和/或预防敏感的患者。

此外，本发明涵盖各自如本文所述的极光激酶/MEK双重抑制剂、药物组合物或组合的可用性，其用于本发明的对极光激酶和/或MEK抑制剂治疗敏感的患者中的治疗和/或预防方法或用途，所述患者例如为癌症依赖于MEK信号传导途径(或MEK在其癌症中被活化)的患者或癌症独立于MEK信号传导途径(与肿瘤的BRAF/RAS突变状态无关)的患者，尤其是癌症具有BRAF或RAS突变的患者，例如如本文所定义的。

此外，本发明的极光激酶/MEK双重抑制剂、药物组合物或组合也用于治疗抑制MEK和/或极光激酶为有益的病况。

此外，本发明涉及治疗和/或预防以下癌症类型的方法：对MEK(例如MEK1和/或MEK2)抑制敏感或有反应的癌症类型，例如MAPK信号传导途径过度活化的这些癌症类型、尤其是具有RAS(例如KRAS和/或NRAS)或RAF(例如BRAF)突变的这些癌症类型；和/或对极光(尤其是极光-B)激酶抑制敏感或有反应的癌症类型，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的本发明的极光激酶/MEK双重抑制剂(其任选地与一或多种其他抗癌剂组合)。

在本发明的含义内，极光激酶/MEK双重抑制剂是指同时为一或多种极光激酶(尤其是极光-B)的抑制剂及一或多种MEK激酶(MEK1和/或MEK2)的抑制剂的化合物。为避免任何疑问，在本发明的含义内，极光激酶/MEK双重抑制剂是指具有这两种不同性质(也即极光激酶抑制剂(AKI)性质及MEK抑制剂性质)的化合物。

极光激酶(极光-A、极光-B、极光-C)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其对于细胞增殖至关重要且已将其鉴别为有丝分裂及减数分裂中不同阶段(介于有丝分裂纺锤体的形成至胞质分裂之间)的关键调节剂。极光家族激酶对于细胞分化甚为重要，且与肿瘤发生及癌症敏感性紧密关联。已在各种人类癌症中观察到极光-A、极光-B和/或极光C的激酶活性的过度表达和/或上调。极光激酶的过度表达与癌症进展及不良生存预后临床相关。极光激酶参与调节细胞周期的磷酸化事件(例如组蛋白H3的磷酸化)。细胞周期的误调节可导致细胞增殖及其他异常。

丝氨酸/苏氨酸激酶极光-B参与调节若干有丝分裂过程，其包括染色体浓缩、聚集及分离以及胞质分裂。极光B的失活使纺锤体组装检验点(SAC)失效并使得过早终止有丝分裂而无胞质分裂，从而产生最终停止进一步DNA复制的多倍体细胞。极光B抑制剂诱导有丝分裂覆盖(mitotic override)(有丝分裂滑移)。极光B激酶抑制剂也阻断各种人类癌细胞系的增殖并诱导多倍性、衰老及细胞凋亡。

极光B抑制剂使纺锤体组装检验点(SAC)失效并诱导有丝分裂覆盖(有丝分裂滑移)，从而产生异常多倍体细胞而非细胞周期停滞。由于未进行检验点控制，因此多倍体细胞在有丝分裂中花费时间较少且变得遗传不稳定。抑制极光B激酶主要可诱导与衰老相关的细胞死亡而非细胞凋亡，此可将其与其他抗有丝分裂原理区别开来。此抗癌治疗原理的一般适用性与其他M-期靶向药物相同。实际上，极光激酶局限于在有丝分裂期间表达，且因此仅发现于增殖细胞中。