[发明专利]新的苯并间二氧杂环戊烯哌啶化合物

说明书

本发明涉及5-HT_2A和D₃受体的双重调节剂，它们的制备，包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。

尤其，本发明涉及式(I)的化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、n和Y如本文中所定义，及其药用盐和酯。

本发明的化合物及其药用盐对多巴胺D₃和血清素5-HT_2A受体二者具有高亲和力和选择性，并且单独或联合其他药物，有效治疗或预防精神病性障碍，以及其他疾病如抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，同时表现出较少相关副作用。精神病性障碍涵盖各种各样的疾病，其包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知性症状，分裂情感性障碍，双极情感性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。

特别地，精神分裂症的特征在于综合的症状，包括阳性症状(即妄想和幻觉)，和阴性症状(即兴趣缺失，思维和言谈的流畅性和效率受限)。另外，现在很好认识到，认知损害是精神分裂症的第三个主要的诊断学种类，其特征在于工作记忆丧失以及其他缺乏。其他症状包括进攻性、抑郁和焦虑(Stahl，S.M.，Essential Psychopharmacology.Neuroscientific Basis and Practical Applications(基础神经药理学：神经科学基础和实践应用)(2000)第二版，Cambridge University Press，Cambridge，UK)。

多巴胺，一种主要的儿茶酚胺神经递质，涉及各种各样的功能的调节，所述功能包括情绪、认知、运动功能和正强化。多巴胺的生物学活性通过G蛋白偶联受体(GPCR)介导，并且在人体中，已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D₁-D₅，其中D₂-样受体(D₂，D₃和D₄)偶联于G-蛋白G_αI。D₃多巴胺受体在伏核中最高度表达并且被认为调节由来自腹侧被盖区，海马和杏仁核至伏核的神经元投射组成的边缘叶途径，其投射至额叶前皮质和扣带回皮质以及各个丘脑核。该边缘环路被认为对于情绪性行为是重要的并由此D₃受体拮抗剂被提出用于调节精神病性障碍如幻觉，妄想和思维障碍(Joyce J.N.，Millan M.J.，Drug Discovery Today(2005)10：917-925)。另外，已经报道了，首次用药的精神分裂症患者表现出改变的D₃受体表达水平(Gurevich E.V.等，Arch.Gen.Psychiatry(1997)54，225-232)和多巴胺释放水平(Laruelle M.，Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia：Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action，Chicago，IL，2000)，表明被扰乱的多巴胺内稳态在精神分裂症症状的病因学中起重要作用。

神经递质血清素(5-羟色胺；5-HT)参与到多种精神病病症中，包括精神分裂症(Kandel E.R.等(编辑)，Principles of Neural Science(神经科学原理)(2000)第三版，Appleton & Lange，Norwalk，CT)。多个研究提示血清素与精神病性障碍有关，这些研究包括在人类中用精神药物麦角酸(LSD；一种血清素激动剂)的治疗，该药物可以诱导精神分裂症类症状如幻觉(Leikin J.B.等，Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.(1989)4：324-350)。此外，改变的血清素受体脑分布以及改变的血清素能紧张度，已在精神分裂症患者中被检测到(Harrison P.J.，Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)。