[发明专利]白三烯产物的苯并二氧杂环己烷抑制剂有效

申请号：	201280010929.1	申请日：	2012-03-13
公开（公告）号：	CN103415513A	公开（公告）日：	2013-11-27
发明（设计）人：	A.阿比沃达尼;M.J.伯克;小托马斯.M.柯兰;M.R.内瑟顿;A.K.帕德亚纳;L.L.史密斯基南;H.塔卡哈希;M.R.特纳;张强;张青	申请（专利权）人：	勃林格殷格翰国际有限公司
主分类号：	C07D319/20	分类号：	C07D319/20;C07D405/12;C07D405/14;A61K31/357;A61P29/00;A61P19/00;C07D405/10;C07D487/10
代理公司：	北京市柳沈律师事务所 11105	代理人：	刘国军;张平元
地址：	德国***	国省代码：	德国;DE
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摘要：
搜索关键词：	白三烯产物二氧环己烷抑制剂
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【说明书】：

发明领域

本发明涉及苯并二氧杂环己烷，其可用作白三烯A₄水解酶(LTA₄H)的抑制剂和因此用于治疗通过白三烯的活性介导或维持的多种疾病和病症，包含哮喘、过敏和心血管疾病(包含动脉粥样硬化、心肌梗塞和中风)。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗多种疾病和病症的的方法和制备这些化合物的方法以及这些方法中有用的中间体。

发明背景

白三烯(LT)为由包括嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、单核细胞和巨噬细胞的若干细胞类型所产生的氧化脂质。LT的细胞内合成的首要关键步骤包括通过5-脂氧合酶(5-LO)将花生四烯酸氧化成白三烯A₄(LTA₄)，其为一种需要5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)的过程。白三烯A₄水解酶(LTA₄H)催化LTA₄的水解得到白三烯B₄(LTB₄)。通过LTB₄受体(BLT1、BLT2)的参与，LTB₄刺激得到一系列促炎症反应(白细胞趋化性、细胞因子释放等)。涉及炎症疾病的白三烯路径是病理的关键组成；此类包含癌症、哮喘、动脉粥样硬化、结肠炎、肾小球性肾炎和疼痛(参阅M.Peters-Golden和W.R.Henderson,Jr.,M.D.,N.Engl.J.Med.,2007,357,1841-1854)。

发明概述

本发明提供可抑制白三烯A₄水解酶(LTA₄H)和因而可用于治疗通过白三烯的活性介导或维持的多种疾病和病症(包含过敏性的、肺的、纤维化的、炎性的和心血管的疾病和癌症)的新化合物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X为N或CH；

n为0至3的整数；

R¹选自卤素、-OH、-CN、-(C₁-C₆)烷基、-O(C₁-C₆)烷基和-(C₃-C₆)环烷基；

R²和R³各独立地选自-H和-(C₁-C₆)烷基；其中R²和R³可连接形成任选包含1至3个杂原子的3至6元环，和其还任选经1至3个选自卤素、-OH、(=O)、-(C₁-C₆)烷基、-O(C₁-C₆)烷基、-C(O)OH、-C(O)(C₁-C₆)烷基和-C(O)NH₂的基团取代；