[发明专利]用于生产苯氧基吡啶衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于生产多种苯氧基吡啶衍生物的方法，这些苯氧基吡啶衍生物被用作一种抗肿瘤剂以及一种癌症转移抑制剂，这些苯氧基吡啶衍生物具有针对肝细胞生长因子受体(下文称为“HGFR”)的抑制活性、抗肿瘤活性、针对血管生成的抑制活性、针对癌症转移的抑制活性或类似活性。

背景技术

专利文献1披露了一种苯氧基吡啶衍生物，该衍生物具有针对HGFR的抑制活性并且被用作一种抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌症转移抑制剂。

其中R¹是一个3-至10-元的非芳香族的杂环基或类似基团，R²以及R³各自是一个氢原子，R⁴、R⁵、R⁶以及R⁷可以是相同或不同的并且各自是一个氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、或类似基团，R⁸是一个氢原子或类似原子，R⁹是一个3-至10-元的非芳香族的杂环基或类似基团，n是一个1至2的整数，并且X是一个由化学式-CH=表示的基团或是一个氮原子。

作为用于生产这样一种苯氧基吡啶衍生物的方法，专利文献1描述了，在实例48中，在三乙胺以及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中的以下反应。

专利文献2披露了作为生产适用于工业大规模合成这种苯氧基吡啶衍生物的方法的一种生产方法，在该生产方法中，在一种缩合剂存在下，使一种苯胺衍生物与羧酸衍生物进行反应。

其中R¹是可任选地被一个取代基取代的氮杂环丁烷-1-基或类似基团，R²、R³、R⁴以及R⁵可以是相同或不同的并且各自是一个氢原子或一个氟原子，并且R⁶是一个氢原子或一个氟原子。

专利文献3披露了以下方案中所示的生产方法，来作为生产这种苯氧基吡啶衍生物的另一种方法。

其中R¹是一个4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基或3-羟基氮杂环丁烷-1-基，R²、R³、R⁴以及R⁵可以是相同或不同的并且各自是一个氢原子或氟原子，条件是R²、R³、R⁴以及R⁵中的两个或三个是氢原子，R⁶是一个氢原子或一个氟原子，R⁷是一个用于氨基的保护基团，并且Ar是一个苯基或类似基团。

引用清单

专利文献

专利文献1：WO2007／023768

专利文献2：WO2008／026577

专利文献3：WO2009／104520

发明概述

技术问题

然而，尽管以上的专利文献2以及3中所述的生产方法作为工业生产方法是可用的，但是当追求更高产率、更高纯度或更短反应时间时，这些方法却从来没有完全令人满意。此外，近年来，环境友好技术，所谓的绿色化学技术，例如尽可能少地使用有机溶剂，已引起人们的注意，但是以上的专利文献2以及3中所述的生产方法并不是足够地环境友好的。

问题的解决方案

因此，诸位发明人已经做了长期的努力并且已经发现本申请的发明(即，该生产方法)甚至更加适用于工业生产方法并且是环境友好的。

更确切地说，本发明提供：

(1)一种用于生产由化学式(I)表示的一种化合物或其一种盐的方法

其中R¹是一个4-[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基或甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基，

R²、R³、R⁴以及R⁵可以是相同或不同的并且各自是一个氢原子或氟原子，并且

R⁶是一个氢原子或卤素原子，