[发明专利]使用HSP90抑制性化合物的前列腺癌治疗

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2011年2月24日提交的第61/466099号以及2011年5月31提交第61/491531号美国临时专利申请的优先权。每个申请的内容以引用方式全文纳入本文。

发明背景

尽管在阐述引起恶性癌细胞的基因组异常方面取得了巨大的进步，但目前可用的化疗法仍然不能令人满意，并且多数诊断患有癌症的患者的预后仍然不容乐观。大多数化疗剂作用于被认为与恶性表型的发展有关的特定分子靶。然而，调节细胞增殖的是一个复杂的信号转导通路网络，而且大多数恶性癌症是由这些通路中的多个基因异常促成的。因此，作用于一个靶分子的治疗剂完全有效地治愈患有癌症的患者是不太可能的。

热休克蛋白(HSP)是一类伴侣蛋白，其被上调以响应于升高的温度和其他的环境压力，比如紫外光、营养缺乏和氧气缺乏。HSP作为其他细胞蛋白(称为客户蛋白)的伴侣，促进它们的正确折叠和修复并帮助错误折叠的客户蛋白重新折叠。有几种已知的HSP家族，每个都具有自己的客户蛋白组。Hsp90家族是最丰富的HSP家族之一，其在没有压力的状态下占细胞中蛋白的约1-2％，在有压力的状态下增加到细胞中蛋白的约4-6％。抑制Hsp90导致其客户蛋白通过泛素蛋白酶体途径的降解。不像其他的伴侣蛋白，Hsp90的客户蛋白大多是参与信号转导的蛋白激酶或转录因子，而且它的一些客户蛋白已被证明与癌症的发展有关。

发明简述

现已发现，某些三唑酮Hsp90抑制剂特别有效地治疗具有前列腺癌的患者，例如转移性前列腺癌、转移性激素抗性前列腺癌或者转移性去势抗性前列腺癌、或者以前被以多西他赛(docetaxel)为基础的化疗法治疗过的前列腺癌。

本方法使用HSP90抑制性的式(I)或(Ia)化合物或表1或2中化合物，或其药学上可接受盐或互变异构体，用于治疗前列腺癌。

在一种实施方式中，本发明的方法包含向患有前列腺癌的患者施用从大约2mg/m²至大约500mg/m²量的式(I)或(Ia)三唑酮化合物或表1或2中三唑酮化合物。在一种实施方式中，式(I)或(Ia)化合物或表1或2中化合物能每周施用。在一种实施方式中，式(I)或(Ia)化合物或表1或2中化合物能每周施用两次。在一种实施方式中，化合物能被施用大约3周。在另一种实施方式中，3周的每周两次施用可在经过大约7天不给药后重复进行。在一种实施方式中，经过7天不给药后的每周两次施用能被重复两次或更多次。在这些实施方式的任一种中，三唑酮化合物可以是3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、或其互变异构体、或其药学可接受盐。在这些实施方式的任一种中，三唑酮化合物可以是5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸二氢酯、或其互变异构体、或其药学可接受盐。

还已经发现，某些三唑酮HSP90抑制剂和紫杉烷的组合令人惊讶的有效治疗患有前列腺癌的对象。本文所公开的特定组合疗法通过显示显著的抗癌效果以及最小的副作用而展示了令人惊讶的生物活性。在一种实施方式中，组合包含三唑酮化合物3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、或其互变异构体、或其药学可接受盐以及紫杉烷。在一种实施方式中，组合包含三唑酮化合物3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、或其互变异构体、或其药学可接受盐以及多西他赛。在一种实施方式中，组合包含三唑酮化合物5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸二氢酯、或其互变异构体、或其药学可接受盐以及紫杉烷。在一种实施方式中，组合包含三唑酮化合物5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸二氢酯、或其互变异构体、或其药学可接受盐以及多西他赛。