[发明专利]制备促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的方法

权利要求书

1.制备式(I)化合物或其药物上可接受的盐的方法，

其中R是H或F；而且R₃、R₄和R₅中的每一个都独立地是甲基或羟基；

所述方法包括：

提供式(II)的苯基嘧啶化合物

其中R是H或F，而且R₃、R₄和R₅中的每一个都独立地是甲基或羟基；

并使式(II)的苯基嘧啶化合物与式A或B的脲衍生物反应：

其中R₆是可选地被取代的烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的饱和或不饱和的碳环，或者可选地被取代的饱和或不饱和的杂环，从而提供式(I)的化合物；和

可选地，使式(I)的化合物与适当的酸反应以提供式(I)的化合物的药物上可接受的盐。

2.权利要求1的方法，其中R₆是甲基、乙基、苄基或对硝基苄基。

3.权利要求1的方法，其中所述反应在75℃至125℃下、在二噁烷与缓冲剂的混合物中进行。

4.权利要求3的方法，其中所述缓冲剂是pH 3.5缓冲剂并且所述反应在回流下进行。

5.权利要求1的方法，其中所述的提供式(II)的苯基嘧啶化合物包括：提供式(IV)的苯基四氢呋喃衍生物

其中R是H或F；并且

在钯催化剂的存在下、在极性溶剂中，使式(IV)的苯基四氢呋喃化合物与式(III)的烃基代硼酸衍生物反应，

其中R₃、R₄和R₅中的每一个都独立地是甲基或羟基，而且B*是其中R₁和R₂中的每一个都独立地是烷基或H，或OR₁和OR₂连同它们所连接的B原子一起形成可选地被取代的5-、6-或7-元环，或者是BF₃X，其中X是任何一价阳离子，

从而提供式(V)的苯基嘧啶化合物，

其中R是H或F，而且R₃、R₄和R₅中的每一个都独立地是甲基或羟基；和

用适当的还原剂处理式(V)的苯基嘧啶化合物，从而提供式(II)的苯基嘧啶化合物。

6.权利要求5的方法，其中B*选自由下列所组成的组：

其中所述环的碳原子中的每一个可以是未被取代的或者被一个或两个甲基或乙基所取代。

7.权利要求6的方法，其中B*是

8.权利要求5的方法，其中所述的提供式(IV)的苯基四氢呋喃化合物包括：提供式(VI)的化合物

其中R是H或F；

并且用适当的硝化剂将式(VI)的化合物硝化，从而得到式(IV)的苯基四氢呋喃化合物。

9.权利要求5的方法，其中所述的提供式(IV)的苯基四氢呋喃化合物包括：提供式(VI)的化合物

其中R是H或F；

用氨基保护基保护式(VI)的化合物的氨基，从而得到氨基被保护的化合物；

用适当的硝化剂将所述氨基被保护的化合物硝化，从而得到氨基被保护的硝基化合物；和

将所述氨基被保护的硝基化合物脱保护，从而得到式(IV)的苯基四氢呋喃化合物。

10.权利要求1的方法，其中所述的提供式(II)的苯基嘧啶化合物进一步包括：用适当的还原剂将式(V)的苯基嘧啶衍生物还原，

其中R是H或F，而且R₃、R₄和R₅中的每一个都独立地是甲基或羟基，

从而得到式(II)的化合物。