[发明专利]使用水力旋流器加工微球

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年2月16日提交的美国专利申请13/028,764号的优先权，该申请的全部内容通过引用包含在本申请中。

技术领域

本申请的技术领域是缓释药品的加工。

背景技术

可注射的缓释微颗粒由于其若干优点而受到关注。它们由于不那么频繁的注射而具有很高的病人依从性和方便性。由于药物在血液中保持缓释和有效的浓度，所以通常利用较低的剂量就可实现较高的功效。如果需要，可以使用这种剂型来实现较高的局部浓度，以治疗特殊的病症。然而，加工这些剂型是种挑战，因为产品应当是无菌的。标准的灭菌方法无助于这种产品，或者对产品质量有不利影响。因此，应当在无菌条件下加工这种产品。微颗粒产品的无菌加工是种挑战。如几项专利中报告的（5,945,126;6,270,802;6,361,798;7,300,671和6,939,033），已经提出通过连续作业加工微颗粒。当制造微球时，优选地，以连续作业产生这种颗粒，例如，将颗粒浓缩到期望的水平，通过洗涤去除不想要的颗粒，并且还去除不想要的溶剂和表面活性剂。为了以连续的流水作业生产微颗粒，可以利用各种尺寸范围的设备。例如，可以从厂商获得各种尺寸的直列式（in-line）动态混合器，如Silverson机器和Ross混合器。类似地，可以从厂家获得直列式静态混合器，如各种尺寸的Ross混合器、Sulzer和Komax。然而，对于以较快的速率处理微球，没有太多的设备选项。处理包含去除不想要的成分，如还包含溶液和未装入胶囊的药物的超连续相。垂直流过滤（dead-end filtration）设备（例如，Swecco的PharmSep、Millipore的Stir-Cell装置）、连续流离心机（Alfa Lavel的离心机）和跨膜过滤（例如，GE Healthcare，Spectrum的中空纤维过滤器）等设备可以处理微球悬浮液。然而，垂直流过滤不能处理大的量，需要大表面面积，并且使用具有活动部件的笨重设备。此外，过滤器和筛网的堵塞是垂直流过滤期间的常见问题，这会牺牲处理期间的效率。对于较大规模的生产，必须更换堵塞的过滤器/筛网，这种介入会影响无菌生产。连续流离心机会有颗粒塞满（聚集）的问题，并且还难以在无菌条件下工作。跨膜过滤由于针对再循环的大表面面积要求和非常高的流量要求而具有局限性。对于大规模生产来说，过滤膜堵塞也是一个问题。另外，在有些情况下，从产品中去除小的颗粒是必须的，因为较小的颗粒会由于巨噬细胞而引起炎症。Sartorius的旋转式过滤器和Swecco的振动筛网是可用于去除小颗粒的选项。然而，筛网堵塞是这两种装置的主要问题；因此它们未被广泛使用。

发明内容

水力旋流器（hydrocyclone）因为能够快速处理大的量并且可适于无菌加工而被使用。水力旋流器占用无菌区中很小的空间，没有任何活动部件，并且能够以较快的速率处理微球悬浮液，消除了现有设备的缺点。另外，发现水力旋流器可去除会危害产品质量的不想要的颗粒碎片。尽管在本申请中使用术语“微球”，但是应当理解，该术语可以与术语“微颗粒”和“微胶囊”互换，因为颗粒可以不是严格球形的，并且活性剂可以分散于各处，或者通过聚合物装入胶囊。

微球的加工产生具有宽颗粒尺寸分布的颗粒。较小的颗粒会造成突释和较快的释放速率等问题。与较大的颗粒相比，小颗粒可能不包含较高的药载荷。另外，较小的颗粒可能由于巨噬细胞袭击而引起免疫反应。因此，对于某些应用来说，剂型不含例如小于10微米，优选地，小于5微米的颗粒是很重要的。作为一个例子，对于通过将微颗粒注入滑膜组织来治疗关节炎的应用，产品应当没有小于20微米的颗粒。水力旋流器可以去除这些小颗粒。

虽然也可以通过筛分处理来实现不想要的颗粒尺寸的去除，但是筛分在无菌加工条件下是很难的，特别是从产品中去除颗粒碎片。水力旋流器可被用于通过以快得多的速率消除连续相并且消除较小的颗粒来处理以较快的速率生产的微球。该装置还可被用于消除较大的颗粒。水力旋流器可以与跨膜过滤（例如，中空纤维过滤器）结合，使得中空纤维过滤器能够高效地工作。由于大多数连续相被水力旋流器消除，所以容易利用简单的并且较小的泵，例如，蠕动泵，使中空纤维过滤器以较低的流量（再循环率）工作。另外，水力旋流器能够消除可通过堵塞气孔而堵塞过滤膜的较小颗粒。通过使用水力旋流器去除这些较小颗粒的大碎片，可以延长过滤膜的工作寿命，从而提高大批量生产的能力。这在无菌加工期间是有用的，因为更换中空纤维过滤器会危害无菌处理，这可使整批产品成为次品。