[发明专利]具有止痛活性的吸收性敷料

说明书

发明领域

本发明涉及具有止痛活性的吸收性药物组合物。

皮肤溃疡是难以应对的伤口，不会自发倾向于愈合，其由超过100种障碍导致；最常见的包括糖尿病、血管疾病和所有导致患者卧床不起的障碍。最常见的形式是有：静脉曲张性溃疡(venous ulcer)，其占腿溃疡的75%；与糖尿病足(diabetic foot)相关的溃疡，其在15%的病例中导致切断术；和褥疮，其主要侵袭老年人且由不动和营养不良导致。在慢性损伤中，总是存在渗出物：其是由于血管渗透性增加造成的(所述血管渗透性增加是由组织修复过程中炎症反应中释放的血管活性胺的作用导致的)并且反映内皮屏障被改变的程度。渗出物的目的在于限制疾病过程、防止微生物扩散和通过自身免疫机制抑制有害抗原的作用。微循环的渗透性增加、因此所产生的渗出物的量与炎症过程的严重性成比例：在慢性伤口的情况下，炎症状态延长导致神经源性炎症(neurogenic inflammation)，其引发疼痛。在烧灼伤(burn)的情况下，相同的情形以甚至更重的形式呈现，其中对微循环的代谢损害是显著的。因此，在这些情况中，疼痛控制主要需要渗出物的处置。市场上有大量制剂可用于该目的，从简单的基于胶原蛋白的粉末吸收剂到更为复杂的产品，例如含有吸收性聚合物微粒的软膏剂或海绵垫在所有情况中，作用仅在于吸收渗出物，但这不总是足以消除损伤的疼痛。含有钠盐形式的非甾体抗炎药的聚氨基甲酸酯泡沫垫在市场上可获得作为口服止痛药替代选择；在应用后，该垫释放以盐形式溶解的药物；它非常迅速地被释放，但是同样迅速地被从伤口床洗脱掉；这意味着在最初的强烈止痛作用后，其活性减退。这种不透明垫形式的敷料还妨碍对伤口床进行检查，不得不被机械移除以便被替换，当将其移除时这会导致进一步的损伤。对用于渗出性皮肤损伤的敷料有强烈需求，其易于应用、具有显著的吸收性且优选还具有伤口愈合作用、并且具有延长的止痛作用。申请人通过设计本发明所要求保护的药物组合物满足了这一需求；它是一种粉末，被设计用于以原样施用或以干喷雾剂的形式施用，由于交联羧甲基纤维素钠的存在它发挥非常明显的吸收作用并且具有由酸形式的NSAID和透明质酸协同产生的显著的止痛作用，主要的伤口愈合作用被归因于此。交联羧甲基纤维素钠(下文称作“交联羧甲基纤维素”)是羧甲基纤维素钠盐的交联内部衍生物，该衍生作用使其具有了其作为超级崩解剂(superdisintegrant)的特殊特性。交联降低了其溶解性，同时维持其吸收性质不变，这就是为什么交联羧甲基纤维素极为广泛地应用于药物形式例如片剂和胶囊中的原因。在被吞咽后，它吸收水，膨胀，导致药物形式完全崩解并且使活性成分接触生物流体。在本发明中，申请人已经令人意外地发现，交联羧甲基纤维素可直接用于伤口床上以吸收渗出物，正如所述的，渗出物代表了伤口处置中最大的问题并且是患者感到疼痛的主要原因。为了使其止痛活性甚至更有效，申请人已经将交联羧甲基纤维素与酸型NSAID(因此其具有游离羧基)例如双氯芬酸进行了组合。NSAID例如双氯芬酸具有已知的抗炎、镇痛作用，不仅在许多骨关节障碍中、而且还作为镇痛药被广泛应用，其在局部水平也具有活性。用于施用NSAID的大量药物组合物和同样大量的药物形式是现有技术中已知的，从传统的口服使用的片剂到可注射的安瓿以及用于局部应用的形式例如乳膏剂、水凝胶、泡沫和含药贴剂均有。应当注意的是，局部形式被设计应用于健康皮肤。这种药物种类的常见特征是存在抗炎药，所述抗炎药总是成盐的形式，确切的原因是在与生物流体接触后其是生物利用度最高的；仅作为举例，最广泛使用的NSAID之一双氯芬酸当与钠成盐时在水中高度可溶(25mg/ml)，其酸形式在盐水溶液中难溶(0.03mg/ml)。在口服施用的情况下，成盐具有减少对胃粘膜的刺激作用的额外目的。