[发明专利]用于治疗囊性纤维化的新的组合物

说明书

本发明提供了用于通过选择性增加支气管上皮细胞中的cAMP水平来预防或者治疗囊性纤维化的组合物，其包含至少一种前列环素或者前列环素类似物或者其药用盐以及至少一种磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂和任选地另外的PDE抑制剂。

技术领域

本发明提供了用于预防或者治疗囊性纤维化的组合物，其包含前列环素或者前列环素类似物与磷酸二酯酶抑制剂4的组合，以及提供了具体组合物。

背景技术

前列腺素I2(前列环素；依前列醇，PGI2)为通过环氧合酶和PGI合酶的连续活性所酶性形成的花生四烯酸的氧化代谢产物。其在构成上由血管内皮和平滑肌细胞产生且在血管细胞和巨噬细胞中在炎性条件下诱导。

PGI2为有效的血管舒张和抗凝血剂，其作用由与独特的七螺旋G蛋白偶联受体(称为I类前列腺素(IP)4受体)结合所导致。该受体与Gs-偶联且活化腺苷酸环化酶，这导致细胞内cAMP的急速增长。由于CFTR和突变的CFTR的表达是cAMP-依赖性的，所以增强细胞内cAMP水平的物质是开发用于治疗CF的药物所感兴趣的。然而，这些物质中的大多数诸如福斯高林诱导了cAMP相当程度的非特异性的提升，这也可具有非常有害的作用诸如炎症。因此，存在对于肺上皮细胞中cAMP的特异性增强剂的尚未满足的需求。

曲前列素(Treprostinil)为有效的IP受体激动剂，尽管其对于该受体的特异性是未知的。Sprague R.S.et al.,Microcirculation2008Jul;15(5):461-71显示了前列环素类似物(UT-15,Remodulin)刺激受体介导的cAMP合成以及ATP由兔和人红细胞的释放。

细胞核磷酸二酯酶(PDE)为催化cAMP和环状3′,5-单磷酸鸟苷(cGMP)水解为无活性的5′-核苷酸产物的酶。cAMP和cGMP展现出许多细胞内作用，其大部分由它们对多底物蛋白激酶的刺激作用所介导。通过抑制PDE，cAMP和cGMP的水平增加，这导致气道平滑肌的舒张以及炎症细胞活化的抑制。PDE4、PDE7和PDE8对于cAMP是特异性的。

磷酸二酯酶抑制剂阻断一种或者多种磷酸二酯酶(PDE)的亚型，因此防止细胞内第二信使环磷腺苷(cAMP)和环磷鸟苷(cGMP)由它们各自的PDE亚型的失活。环状-3′,5′-核苷酸PDE的同工酶为cAMP蛋白激酶A(PKA)信号传导途径的至关重要的组分。已经鉴定了11种PDE家族。同工酶的超家族由至少九个基因家族(类型)PDE1至PDE11构成。一些PDE家族是非常多样化的且由若干亚型和众多同工型剪接变体构成。

非特异性PDE抑制剂的实例为茶碱和相关的黄嘌呤化合物、咖啡因、氨茶碱等。长春西丁为PDE1选择性抑制剂。已知的PDE2选择性抑制剂为EHNA或者阿那格雷，PDE3选择性抑制剂为依诺昔酮或者米力农。

PDE4为出现于炎症和免疫细胞中的主要的cAMP-代谢酶。已经证实了PDE4抑制剂作为抗炎药物的潜能，特别是对于炎性肺病诸如哮喘、COPD和鼻炎的潜能。它们抑制细胞因子和其它炎症信号的释放，且抑制活性氧簇的产生。已知的PDE4抑制剂为例如松叶菊碱、咯利普兰、异丁司特等。

PDE5抑制剂主要由细胞色素P450酶CYP3A4代谢。对于与抑制或者诱导CYP3A4的其它药物(包括HIV蛋白酶抑制剂、酮康唑、伊曲康唑和其它抗高血压药物诸如Nitro-喷雾剂)的不良药物相互作用存在所述潜能。PDE5抑制剂的实例为西地那非、他达那非、伐地那非或者优地那非。