[发明专利]包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含多个多层小丸的药物组合物，所述多层小丸具有羟考酮层以及包含纳曲酮和封闭剂的隔离(sequestering)亚单元，具体而言，本发明涉及包含较高水平的纳曲酮的药物组合物以及例如在预防治疗剂滥用中使用的相关组合物和方法。本文所述的组合物还具有长的羟考酮释放T_max以及较为平坦的羟考酮随时间的释放曲线。

背景技术

阿片样物质也被称为阿片样激动剂，是一类表现出阿片样或吗啡样性质的药物。阿片样物质最初用作中度至强度的镇痛剂，但还具有许多其它药理作用，包括嗜睡、呼吸抑制、情绪变化以及在不产生意识丧失的情况下的精神朦胧。由于这些其它药理作用，阿片样物质已经变成依赖性和滥用的对象。因此，与阿片样物质使用相关的主要问题是使非法使用者例如成瘾者中避开这些药物。

先前的控制与阿片样物质镇痛剂相关的滥用可能性的尝试包括例如以TalwinNx(来自Sanofi-Winthrop,Canterbury,Australia)在美国市售的片剂形式的喷他佐辛和纳洛酮的组合。TalwinNx包含相当于50mg碱的盐酸喷他佐辛和相当于0.5mg碱的盐酸纳洛酮。TalwinNx适用于缓解中度至重度疼痛。当口服摄取时，该组合中存在的纳洛酮的量具有低活性，并且最低限度地干扰喷他佐辛的药理作用。然而，非肠道给药的该量的纳洛酮对麻醉镇痛药具有显著的拮抗作用。因此，包含纳洛酮旨在控制口服喷他佐辛的误用形式，所述误用在将该剂型溶解并注射时发生。因此，与先前的口服喷他佐辛制剂相比，该剂型具有更低的肠胃外误用的可能性。然而，其仍是患者通过口服途径误用和滥用(例如患者一次服用多个剂量)的对象。包含替利定(50mg)和纳洛酮(4mg)的固定组合疗法从1978年开始已经在德国用于控制重度疼痛(ValoronN,Goedecke)。这些药物组合的原理是有效的疼痛缓解以及在替利定受体处通过纳洛酮诱导的拮抗作用而预防替利定成瘾。新西兰于1991年引入丁丙诺啡和纳洛酮的固定组合(TerngesicNx,Reckitt & Colman)来治疗疼痛。

Euroceltique,S.A.的第PCT/US01/04346(WO 01/58451)号国际专利申请记载了包含作为单独的亚单元的基本非释放性阿片样拮抗剂和释放性阿片样激动剂的药物组合物的用途，所述单独的亚单元组合成药物剂型，例如片剂或胶囊剂。然而，因为激动剂和拮抗剂分别在单独的亚单元中，所以它们可容易地分开。此外，在以单独的亚单元形式提供激动剂和拮抗剂的情况下，更难形成片剂，这归因于一些包含隔离剂的亚单元的机械敏感性。

对于提供了有价值的镇痛但容易被滥用的强阿片样激动剂(例如，吗啡、氢吗啡酮、羟考酮或氢可酮)，抗滥用剂型的益处特别大。这对于缓释阿片样激动剂产品是特别有益的，所述缓释阿片样激动剂产品在每一剂量单位中含有意图在一段时间内释放的大剂量的所需阿片样激动剂。药物滥用者服用这样的缓释产品，并且压碎、磨碎、提取或以其它方式破坏该产品以使该剂型的所有内含物变得可立即吸收。

这样的抗滥用缓释剂型已在现有技术中有述(参见例如第2003/0124185和2003/0044458号美国申请)。然而，认为大量的阿片样拮抗剂或在这些隔离形式中发现的其它拮抗剂随时间(通常小于24小时)而释放，这归因于当水渗透隔离形式进入核时在隔离形式的核中累积的渗透压。隔离形式的核内部的高渗透压导致阿片样拮抗剂或拮抗剂被推出隔离形式，从而导致所述阿片样拮抗剂或拮抗剂从隔离形式中释放。在阿片样拮抗剂已被隔离了任意延长的时间的程度上，被隔离的拮抗剂的量相对于隔离亚单元而言是小的。例如，第6,696,088号美国专利记载了包含2.3%的纳曲酮(占总共140mg中的3.3mg)的隔离亚单元。此外，当进行USP II型桨法试验和体外溶出方法时，该制剂在36小时内释放33%的纳曲酮。第2010/0098771号美国专利申请记载了包含2.1%的纳曲酮的隔离亚单元，其在24小时之后具有5.7%的渗漏。第7,682,633号美国专利提供了拮抗剂的隔离，但拮抗剂为隔离亚单元的2.6%。

此外，当隔离大量的阿片样拮抗剂时，在抗滥用缓释剂型的现有技术形式中隔离的阿片样拮抗剂的量受限于阿片样拮抗剂从剂型中的渗漏。参见例如第2003/0004177号美国专利申请。