[发明专利]用于预防和治疗骨质疏松症和其它骨疾病的食品补充剂和可注射材料

说明书

本发明涉及无机多磷酸盐(polyP)以及polyP与钙的复合物[polyP(Ca²⁺复合物)]通过诱导羟磷灰石形成并减少破骨细胞生成来预防和治疗骨质疏松症和其它骨疾病的应用。polyP和polyP(Ca²⁺复合物)均可以用作药物或食品补充剂以及用作待注射到骨组织中的材料。

背景技术

骨质疏松症是最常见的骨代谢性疾病。医疗体系中归因于骨质疏松症的成本是巨大的，并且由于全世界许多国家人口的发展将进一步增加。骨质疏松症与骨折的风险增大是相关的。骨脆性的增加是由骨组织的矿物密度减少以及由骨微结构退化引起的。骨质疏松症被分为原发性或继发性。原发性骨质疏松症又被分成I型(绝经后)骨质疏松症和II型(年龄相关或老年性)骨质疏松症。I型或绝经后骨质疏松症最常见于雌激素缺乏的绝经后妇女中。II型或老年性骨质疏松症可以出现在女性和男性中。由于激素失调(例如甲状旁腺机能亢进)或者患者使用糖皮质激素治疗(类固醇引起的骨质疏松症)可能发生继发性骨质疏松症。此外，在骨质疏松病症的发展中可能还涉及到营养因素。

在骨质疏松症中，骨组织的微结构的退化特别关系到小梁骨。作为结果，由于破骨吸收增多可能出现皮质宽度萎缩、小梁网络稀疏和骨小梁断开的发生率增加。因此，在骨质疏松患者中经常观察到髋部骨折和椎骨骨折(压迫性骨折)。

骨质疏松症的发病机理下的机制是骨吸收和骨形成之间的失衡。负责骨组织矿化的细胞是成骨细胞，而负责骨吸收的细胞是破骨细胞，其位于骨表面。通过属于肿瘤坏死因子(TNF)和TNF受体超家族的各种因子，包括RANKL(核因子κB配体的受体活化因子)和骨保护素(OPG)，来调节前破骨细胞到成熟破骨细胞的分化和这些细胞的活化。RANKL由成骨细胞产生；RANKL与其在破骨细胞前体细胞上的受体RANK(核因子κB的受体活化因子)结合并因而刺激其在破骨细胞前体细胞上的受体RANK。OPG结合RANKL，从而抑制骨吸收。RANKL/RANK的相互作用在破骨细胞活动的分化和维持中起到根本作用，因而在骨质疏松症的发展中起到根本作用。

在骨质疏松症的治疗中，目前使用几种药物，包括双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂(SERM；雷洛昔芬)、特立帕肽(重组甲状旁腺激素)、雷尼酸锶、RANKL抑制剂(狄诺塞麦，模拟OPG活动的单克隆抗体)以及钙和维生素D(用作补充剂)。

双膦酸盐是焦磷酸盐的合成类似物；焦磷酸盐的P-O-P键的氧原子被碳取代。得到的P-C-P基团使双膦酸盐耐受酶水解。可获得各种化合物(例如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸盐)。

多磷酸盐

无机多磷酸盐(polyP)是通过高能磷酸酐键连接的正磷酸盐(P_i)残基的线型聚合物。这些聚合物的大小可以高至几千个P_i残基。它们不仅存在于细菌、真菌和藻类中，也存在于高等植物和动物中，包括人类细胞和组织；而且在人血浆中在细胞外也发现了它们(例如，Lorenz B，Münkner J，Oliveira MP，Kuusksalu A， JM，Müller WEG， HC.Changes in metabolism of inorganic polyphosphate in rat tissues and human cells during development and apoptosis(在发育和细胞凋亡期间大鼠组织和人类细胞中的无机多磷酸盐的代谢的变化).Biochim Biophys Acta1335：51-60，1997；Leyhausen G，Lorenz B，Zhu H，Geurtsen W，Bohnensack R，Müller WEG， HC.Inorganicpolyphosphate in human osteoblast-like cells(人成骨细胞样细胞中的无机多磷酸盐).J Bone Mineral Res13：803-812，1998)。

polyP在很宽的温度和pH范围中都是稳定的；在链长度低于100个磷酸盐单位时其很容易以微摩尔浓度溶于水中(Kulaev IS，Vagabov VM，Kulakovskaya TV.The Biochemistry of Inorganic Polyphosphates (无机多磷酸盐的生物化学).Chichester，英格兰：John Wiley&Sons,Ltd pp1-277，2004)。