[发明专利]制备二醇砜的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备二醇砜衍生物的方法，其包含卤代甲基底物与硫代芳基化合物反应来获得硫醚化合物，以及将所述硫醚化合物氧化成相应的砜。在手性卤代甲基底物的情况下，所得到的手性二醇砜衍生物适合用作他汀类化合物的构建单元。

发明背景

在第一个方面，本发明涉及制备手性二醇砜的方法，手性二醇砜是用于制备他汀类化合物的高级中间体，其中他汀类化合物是用作HMG CoA还原酶抑制剂的一类化合物。

在WO 2002/098854和WO 2001/096311中描述了制备手性二醇砜的方法，其中砜是由醇（更具体地2-((4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯，被称为“Kaneka醇”）制备的。在EP 1024139中描述了这种醇的制备。

现有技术中砜的合成有一个缺点，即使用三氟甲磺酸酐或其他磺酸衍生的活化剂来活化醇官能团到可以用硫醇亲核进攻的程度。三氟甲磺酸酐是一种极其危险且昂贵的组分，它由于环境上有问题的废物流而引起代价高的后处理过程。在WO 2010/140765中，该问题通过将具有非常高的专一性和高空间位阻的2-甲基-1-苯基丙-2-基酯的卤代甲基衍生物的直接反应而得到解决。尽管这代表了硫醇化合物直接亲核进攻卤化物的第一个例子，但酯基团的体积本质上也防止了酯片段的不期望的取代的副反应，该副反应导致不期望的硫代酯。

本发明的一个目的是提供一种方法，其中不仅省略了活化剂（例如三氟甲磺酸酐）的使用，而且该方法可以用于不具有空间位阻的醇的酯和/或小的醇的酯（例如丁基酯、乙基酯、甲基酯和丙基酯）。

发明内容

在本发明的方法中，式（1）的化合物或相应的内酯形式（1′）可以被用作起始材料，其中R₁代表卤，如溴或氯、优选氯。

在本发明的方法中使用之前，上述化合物的羟基和羧基可以被保护成如通式（1a）中所概述的缩酮和酯或如通式（1b）中所概述的内酯和醚。

其中R₂和R₃分别独立地代表具有例如1至12个C原子、优选地1至6个C原子的烷基，具有例如1至12个C原子、优选地1至6个碳原子的烯基，具有例如3至7个C原子的环烷基，具有例如3至7个C原子的环烯基，具有例如6至10个C原子的芳基或具有例如7至12个C原子的芳烷基；每个R₂和R₃都是可以被取代的，并且其中R₂和R₃可以与它们所键合的碳原子一起形成环，这在酸催化剂存在下由合适的缩醛化剂来实现，例如WO 2002/06266中所描述。基团R₂和R₃为例如卤素或具有例如1至10个C原子的烃基，所述烃基任选地包含一个或多个杂原子，例如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。在实践中，R₂=R₃为甲基是最优选的。在通式（1a）的化合物中，R₄为具有一个、两个、三个或四个碳原子的烷基或烯基。这种相对小的取代基公知是空间不受阻的或至少不是非常大体积的。合适的例子是烯丙基、异丁烯基、正丁基、仲丁基、叔丁基、乙基、甲基、正丙基、异丙基和乙烯基。优选地，R₄为容易引入的、小的且在酸性条件下容易除去的基团，例如乙基、甲基或异丙基。在通式（1b）的化合物中，R₅为氢或醇保护基团。这种基团可以是技术人员已知的任何醇保护基团，例如在″Protective Groups in Organic Synthesis″(T.W.Greene,1981,Wiley-lnterscience Publication,ISBN 0-471-05764-9)中描述的。这些保护基团为例如酯或醚。优选这些保护基团是因为，在这些构建单元转化成他汀类化合物的最后阶段，这些通常酸不稳定或碱不稳定（酯的情况下）的保护基团具有以下优点：在内酯环开环的同时除去或通过pH调整除去。因此，合适的基团R₅为烯丙基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、4-甲氧基四氢吡喃基、甲硫基甲基、1-(异丙氧基)乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-甲氧基丙基、1-丙烯基、乙酸酯、氯乙酸酯或苯甲酸酯。通式（1b）的化合物还具有以下优点：在不添加任何原子的情况下，在（1）中羧酸基团和其中一个羟基基团之间形成（1b）的内酯基团的内酯链接键可起到保护作用，在方法中内酯基团随后被除去。因此，不需要辅助的化学物质来保护，在脱保护中没有废物生成并且不需要络合物和/或消耗能量的回收步骤。式（1）和（1′）化合物以及由此的式（1a）和（1b）的化合物可以是对映体纯的或富含一种对映体的或者是外消旋的。