[发明专利]植物大麻素大麻二酚（CBD）与标准抗癫痫药物（SAED）组合在治疗癫痫中的用途

说明书

本发明涉及植物大麻素(phytocannabinoid)大麻二酚(CBD)与标准抗癫痫药物(SAED)组合的用途。优选地，CBD与具有通过钠或钙通道作用的作用机理的SAED组合使用，更优选地以下SAED，其：

·改变低阈值或瞬时神经元钙电流，以乙琥胺为例；或

·减少高频神经元放电和钠依赖性动作电位并可另外增强GABA作用，以丙戊酸盐(valproate)为例。

背景

癫痫是一种呈现宽范围病症的慢性神经紊乱，影响世界范围内约5000万人(Sander，2003)。对身体内的‘内源性大麻素’系统的了解的进步已导致基于大麻的药物可能具有治疗中枢神经系统过度兴奋的这种紊乱的潜力的建议(Mackie，2006，Wingerchuk，2004，Alger，2006)。

已将大麻归为致惊厥(Brust等人，1992)及抗惊厥两方面的效果。因此，大麻二酚是代表一个未被人所知的治疗抗惊厥剂或，相反地，是大麻的消遣和药用的使用者的潜在的风险因素还有待确定(Ferdinand等人，2005)。

1975年，Consroe等描述了标准的治疗(苯巴比妥和苯妥英)没有控制住癫痫发作的青年的病例。当他在社交中开始抽大麻时，他没有癫痫发作。然而，当他仅吃大麻时，癫痫发作复发。他们推断‘大麻在人癫痫中可能具有抗惊厥的效果’。

Ng(1990)的一项研究涉及在他们首次癫痫发作后已住院的308名癫痫患者的较大的群体。将他们与还没有癫痫发作的294名患者的对照群体相比，并发现使用大麻似乎减少癫痫发作的可能性。然而这项研究被医学研究所(Institute of Medicine)的报告(1999)批评，声称它是“无说服力的”，因为“该研究没有包括在住院之前的健康状况测量且他们健康状况的差异可能已经影响了他们的药物使用”而不是反过来。

三个对照实验已经研究了大麻二酚的抗癫痫潜力。在每一个中，大麻二酚以口服方式被给予全身性大发作或局灶性癫痫发作患者。

Cunha等(1980)报道了16名对常规药物治疗症状没有改善的大发作患者的一项研究。他们接受他们的常规药物治疗和200-300mg的大麻二酚或安慰剂。在接受CBD的患者中，3名显示完全的改善、2名部分的、2名较小的，但是1名保持不变。唯一的不利作用是轻度镇静。在接受安慰剂的患者中，1名改善且7名保持不变。

Ames(1986)报道了在标准抗癫痫药物之外，每天给予12名癫痫患者200-300mg大麻二酚的不够成功的研究。在癫痫发作频率上似乎没有显著改善。

Trembly等(1990)在每天被给予900-1200mg的大麻二酚的单一的患者身上执行开放的实验，持续10个月。此单一患者的癫痫发作频率显著减少。

除了表明CBD可能是有益的公开文献之外，有一份报道(Davis&Ramsey)，对5名教养院儿童施用四氢大麻酚(THC)，他们对他们的标准治疗(苯巴比妥和苯妥英)没有响应。一名变得彻底无癫痫发作，一名变得几乎完全没有癫痫发作，且另外三名没比之前更糟。

在WO 2006/054057中，表明大麻素四氢次大麻酚(Tetrahydrocannabivarin，THCV)可能起抗癫痫的作用，此事由Thomas等2005证实。

另外，WO 2009/007697描述了THCV和CBD药物制剂。表明此制剂在许多不同类型的疾病包括癫痫中有用。

然而，存在多于四十种可识别的癫痫综合征类型，部分归因于患者之间癫痫发作敏感性的不同(McCormick和Contreras，2001，Lutz，2004)，且挑战是找到有效的抗这些不同类型的药物。

神经元活动是正常的大脑功能的先决条件。然而，扰乱神经元活动的兴奋—抑制平衡可诱导癫痫发作。这些癫痫发作可被分成两个基本类别：

a.局部的，和

b.全身性癫痫发作。

局部癫痫发作起源于特定的大脑区域且保持局部的—最常见的是颞叶(包括海马)，而全身性癫痫发作作为局部癫痫发作的继发普遍化出现于整个前脑(McCormick和Contreras，2001，Lutz，2004)。直到国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy)于1969年出版了癫痫发作的分类方案，局部和全身性癫痫发作分类的这一概念才变成惯例(Merlis，1970，Gastaut，1970，Dreifuss等人，1981)。