[发明专利]贝托斯汀组合物

说明书

本申请要求2011年1月4日提交的共同待审的U.S.临时申请序列号No.61/429,721的优先权，上述专利以其全部内容引入本文作为参考。

背景技术

贝托斯汀，即(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸，为组胺H1受体的非镇静、高选择性拮抗剂。它对于肥大细胞具有稳定作用，并且能抑制嗜酸性细胞向炎性组织的迁移。它具有三种作用机制：肥大细胞稳定剂、组胺拮抗剂和嗜酸性细胞调节剂/抑制剂。贝托斯汀及其药理学上可接受盐具有抗组胺作用和抗过敏作用。它们的特征也在于能够最大限度地降低次级效应(例如在常规抗组胺剂中常见的对于中枢神经系统的刺激或抑制)，并且它们可以作为治疗人类和动物的有效药物(PCT专利申请号WO98/29409)。

在日本，苯磺酸贝托斯汀自2000年起被批准全身使用用于治疗过敏性鼻炎，且自2002年起被批准用于治疗荨麻疹/瘙痒症。在日本，它由Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation(曾用名Tanabe Seiyaku Co.,Ltd.)以的商品名销售。苯磺酸贝托斯汀的ISTA药用滴眼剂，即(苯磺酸贝托斯汀滴眼液)1.5%w/v，经美国食品药品管理局(FDA)于2009年9月批准用于治疗与过敏性结膜炎有关的眼痒。

本发明详述

本文提供了包含游离碱形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或其生理学功能衍生物形式的贝托斯汀和至少一种游离形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或其生理学功能衍生物形式的皮质激素的新的组合物，该组合物能够有效抑制鼻炎性疾病。

本发明涉及下列方面：

[1]药用组合物，它包含至少一种游离形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或其生理学功能衍生物形式的皮质激素和游离碱形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或其生理学功能衍生物形式的贝托斯汀以及至少一种药学上相容的赋形剂，其中包含的贝托斯汀的浓度为0.5%w/v－8.00%w/v，该组合物配制为喷鼻剂。

[2]上述[1]的组合物，其中贝托斯汀的浓度为2.00%w/v－4.00%。

[3]上述[1]－[2]中任一项的组合物，其中所述赋形剂为粘度增强剂，为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

[4]上述[3]的组合物，其中粘度增强剂的浓度为0.01%w/v－1.00%w/v。

[5]上述[1]－[4]中任一项的组合物，它还含有防腐剂。

[6]上述[5]的组合物，其中所述防腐剂为苯扎氯铵。

[7]上述[5]－[6]中任一项的组合物，其中所述防腐剂的浓度为0.002%w/v-0.200%w/v。

[8]上述[1]－[7]中任一项的组合物，它还含有至少一种药学上相容的缓冲剂、张力剂、螯合剂、助悬剂和任选的掩味剂。

[9]上述[8]的组合物，其中所述药学上相容的缓冲剂为磷酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂中的每一种。

[10]上述[9]中的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂为磷酸氢二钠七水合物，柠檬酸盐缓冲剂为柠檬酸单水合物。

[11]上述[8]－[10]中任一项的组合物，其中所述缓冲剂的浓度为0.10%w/v-1.00%w/v。

[12]上述[8]的组合物，其中所述张力剂为氯化钠。

[13]上述[8]或[12]中任一项的组合物，其中所述张力剂的浓度为0.1%w/v-0.9%w/v。

[14]上述[8]的组合物，其中所述螯合剂为乙二胺四乙酸。

[15]上述[8]或[14]中任一项的组合物，其中所述螯合剂的浓度为0.005%w/v-0.100%w/v。

[16]上述[1]的组合物，其中所述赋形剂为助悬剂，包括微晶纤维素和羧甲基纤维素的掺合物和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)。

[17]上述[1]的组合物，其中所述赋形剂为助悬剂，它包括HPMC、和吐温80。

[18]上述[16]－[17]中任一项的组合物，其中所述助悬剂的浓度对于而言为0.5%w/v－2.5%w/v，对于吐温80而言为0.005%w/v－0.050%w/v。

[19]上述[16]－[18]中任一项的组合物，其中为CL-611。

[20]上述[8]中的组合物，其中所述任选的掩味剂为柠檬酸(三)钠、柠檬酸钠、氯化钠、碳酸氢钠、多元醇甜味剂、高强度甜味剂和/或矫味剂。