[发明专利]水合N-富勒烯氨基酸、其制备方法和以它为基础的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及制药工业和药物，更具体地说，涉及新的式(I)的富勒烯C₆₀的水合氨基酸衍生物，以及涉及其制造方法和制备包含所述衍生物的药物组合物。

背景技术

富勒烯作为生物学活性化合物的应用促进了富勒烯官能化衍生物化学的密集发展，特别是在发现一些水溶性富勒烯具有高的抗病毒活性之后(参见Partha,R.和Conyers,J.L.，“Biomedical Applications of Functionalized Fullerene-Based Nanomaterials”，Int.J.Nanomedicine,2009(4),261-75；专利US6204391，2005,“Water Soluble Fullerenes with Antiviral Activity”；R.Bakry等人，“Medicinal Application of Fullerenes”，International Journal of Nanomedicine，2007(4),639-649；以及Z.Zhu、D.I.Schuster和M.Tuckermann，“Molecular Dynamics Study of the Connection between Flap Closing and Binding of Fullerene-Based Inhibitors of the HIV-1 Protease”，Biochemistry，2003,vol.42,1326-1333)。

富勒烯衍生物的医药用途基于使得富勒烯衍生物能够渗透细胞膜的富勒烯核心的亲脂性能，以及富勒烯以高量子产率生成使DNA裂解的单线态氧的能力。这些性能赋予官能化的富勒烯衍生物以细胞毒性、抗病毒性能以及其它性能(参见Bedrov,D.、Smith,G.D.、Davande,H.，“Passive transport of fullerenes through a lipid membrane,”J.Phys.Chem.,B,2008,Vol.l 12.,pp.2078-84；Qiao,R.和Roberts A.E.，“Translocation of Fullerene and Its Derivatives across a Lipid Bilayer”，Nano Lett.，2007,Vol.7,pp.614-9；Nelsen,G.D.等人，“In vivo Biology和Toxicology of Fullerenes和Their Derivatives”，Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology，2008,Vol.103,pp.197-208)。

水合富勒烯类化合物具有作为生物抗氧化剂的高的生物活性，是由于形成了与富勒烯球配位的水分子簇(水分子簇)的活性结构物质(参见Andrievsky,G.V.、Brushkov,V.L、Tykhonov,A.A.和Gudkov S.V.，“Peculiarities of the Antioxidant and Radioprotective Effects of Hydrated C₆₀Fullerene Nanostructures in vitro and in vivo”，Free Radical Biology and Medicine，2009,vol.47,pp.786-793)。

阻碍对富勒烯及其衍生物的生物学研究和基于这些研究创造药物的主要问题在于难以将富勒烯系统溶解在水溶液中。

制备水溶性富勒烯组合物的一个有前景的方法是通过结合亲水性增溶配位体对富勒烯球进行化学修饰。

现在，已经制备了各种各样的官能化富勒烯，其中亲水性部分存在于与富勒烯连接的配体的侧链中(洗涤剂类型的复合物)，以及其中极性基团分布在整个富勒烯球上的球状衍生物(这一类型包括富勒醇和氨基加合物)。

富勒烯的氨基酸衍生物具有最大的应用潜力。

包含六个或更多个亚甲基基团的脂肪族原料的非天然氨基酸在水合作用和生化活性方面具有一些特定的特征。氨基酸水溶液中的水结构的光谱研究表明，将氨基与羧基间隔开的亚甲基基团数目的增加增强水分子簇的破坏。对广泛系列的R-(CH)_nCOOH氨基酸的衍生物进行的药理学研究表明，其中n等于或大于六的系统具有较高的活性。