[发明专利]发现药物基因组生物标志物的方法

权利要求书

1.识别一个或更多药物基因组生物标志物的方法，该方法包括：

a）对显示相关表型的不同值的至少两个患者的存档临床样本DNA进行分离；

b）扩增所述分离的DNA；

c）获得所述扩增DNA的高密度基因分型数据；以及

d）基于所述基因分型数据和所述相关表型的不同值进行关联分析，

其中，所述一个或更多药物基因组生物标志物被识别。

2.根据权利要求1的方法，其中所述存档的临床样本选自血浆样本、血清样本、干血点、尿液样本、组织样本、肿瘤细胞及颊拭子样本。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述存档的临床样本是血浆样本。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中分离的DNA是次优基因组DNA。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述扩增是全基因组扩增（WGA），并且由其产生的DNA是全基因组扩增的DNA（wgaDNA）。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述高密度基因分型是全基因组基因分型。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述高密度基因分型使用单核苷酸多态性（SNP）。

8.根据权利要求7所述的方法，其中使用约1,000-5,000,000或更多的SNP。

9.根据权利要求8所述的方法，其中使用约1,000,000个SNP。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述高密度基因分型是基于阵列，基于珠或基于高通量测序。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述基因分型数据通过使用全基因组基因型检出算法（genotype calling algorithm）获得。

12.根据权利要求11所述的方法，还包括：

e）调整全基因组基因型检出算法的检出率临界值。

13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤d）和步骤e）重复多次以包括和/或排除样本。

14.根据权利要求13所述的方法，其中识别最优列入标准。

15.根据权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述基因型的检出是通过使用低于典型检出率临界值——用于高质量基因组DNA全基因组基因分型——的检出率临界值。

16.根据权利要求12所述的方法，其中所使用的检出率临界值是约50-95%。

17.根据权利要求13所述的方法，其中所使用的检出率临界值是约80-90%。

18.根据权利要求14所述的方法，其中所使用的检出率临界值是约90%。

19.根据权利要求11-18中任一项所述的方法，其中基因型的检出是由Affymetrix Genotyping Console^TM软件生成。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述基因型检出是使用BRLMM算法生成的。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述基因型检出是通过使用归责算法进行。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述HapMap用于所述归责算法。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述关联分析是全基因组关联研究（GWAS）。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述关联分析是通过计算与相关表型相关联的各个SNP的p-值而进行。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述计算是根据等位基因频率和/或根据基于基因型的测试。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述相关表型是归类特征、量化特征或者另一相关表型。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中存档的临床样本来自约2-1000名或更多患者。