[发明专利]含有万古霉素结构的新化合物以及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明公开了含有万古霉素结构的新化合物以及该化合物的制备方法和用途。 

背景技术

万古霉素(Vancomycin，INN)是一种糖肽类抗生素，用来预防和治疗革兰氏阳性菌所造成的感染。传统上，万古霉素被用作“最后一线药物”，用来治疗所有抗生素均无效的严重感染。 

眼内炎为一种累及眼球内层、玻璃体、巩膜的炎症，多数眼内炎为细菌或真菌感染所致。细菌感染途径可以为外伤，手术造成的眼球伤口，也可以为血源性(细菌经血流传播至眼内)。眼内炎的症状常常较重，主要有眼痛、充血、严重畏光和视力急剧下降。眼内炎的症状常常较重，主要有眼痛、充血、严重畏光和视力急剧下降。 

在本专利制备的含有万古霉素的新化合物在治疗眼内炎时与聚合物简单直接包裹万古霉素制成的纳米制剂进行比较，本专利所发明的药物在治疗眼内炎和严重感染的眼部疾病模型时药物治疗效果非常好，效果远超越聚合物简单直接包裹万古霉素的纳米制剂。 

发明内容

本发明的内容如下： 

本发明公开了下式I所示的万古霉素偶联的多嵌段共聚物，其结构如下： 

其中PEG指的是聚乙二醇，具体指-C₂H₄(OC₂H₄)W-，其中W＝1-500之间的整数，分子量约为100-21000，w优选1-300，分子量优选约为100-13000；n＝1-200之间的整数；优选n＝1-100之间的整数。 

本发明共聚物的制备方法，其特征在于： 

1)以甲氧基聚乙二醇胺和柠檬酸反应得到化合物A； 

2)化合物A和乙酰基化的癸二酸反应得到聚合物B，其中n＝1-200的整数，优选1-100； 

3)聚合物B与万古霉素C反应得到最终产物； 

化合物A； 

聚合物B； 

万古霉素C 

其中万古霉素C商购。合成的含有万古霉素的新化合物的最终产物的所述化学步骤所需溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。 

新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂。用途为制备治疗眼内炎的药物。 

本发明的制备方法具体如下： 

1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸； 

2)甲氧基聚乙二醇胺与柠檬酸溶解在溶剂中，混合反应过夜，干燥得到化合物A； 

3)将乙酰基-癸二酸与化合物A混合，在100-200℃下反应，反应时间10min至10h；待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到聚合物B； 

4)将万古霉素C与聚合物B至于溶剂中1-96小时，超声反应1-30分钟后，在烘箱中抚育得到式I聚合物，而后在0-零下30℃中均质器高速搅拌1-10分钟，旋转挥发得到粗产物，后处理得到终产物式I聚合物的纳米制剂。 

其反应方程式如下： 

本发明得到的含有万古霉素结构的聚合物，易于在水中溶解，并且其半衰期比万古霉素延长很多，该类新化合物在治疗眼内炎的模型时效果极佳。 

在本专利制备的终产物制成的纳米制剂在治疗眼部疾病的比较中，本专利新化合物的药物治疗效果非常好，完全超越由聚合物直接包裹万古霉素(并未与万古霉素偶联)的纳米制剂。 

附图说明：

图1实施例1的终产物的核磁共振图谱。 

图2实施例1制成的纳米粒子、癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹万古霉素纳米粒和万古霉素普通制剂的药物累计释放度和时间关系图。 

具体实施方式

下面具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不仅局限以下实施例。制备实施例如下： 

实施例1 

1)癸二酸50g在500ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸； 

2)甲氧基聚乙二醇胺6.5g，柠檬酸73mg，二环己基碳二亚胺168mg和吡啶8.2mg混合加入32ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到聚合物； 

3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中，在180℃下减压溶聚反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥；