[发明专利]帕托珠利纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药领域，特别涉及一种帕托珠利纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

鸡球虫病是由艾美耳球虫（Eimeria）所引起的严重危害养禽业生产的寄生虫疾病。寄生于鸡肠道内的艾美耳球虫有7个种，分别是柔嫩艾美耳球虫（E.tenella）、堆型艾美耳球虫（E.acervulina）、毒害艾美耳球虫（E.necatrix）、巨型艾美耳球虫（E.maxima）、和缓艾美耳球虫（E.mitis）、布氏艾美耳球虫（E.brinetti） 和早熟艾美耳球虫（E.praecox）。各种球虫在鸡消化道内寄生的部位不同，柔嫩艾美耳球虫寄生于盲肠，堆型艾美耳球虫寄生于十二指肠，巨型艾美耳球虫和毒害艾美耳球虫寄生于小肠，布氏艾美耳球虫寄生于小肠下段和直肠。

鸡球虫病分布地区广泛，几乎所有养鸡的地方，都有鸡球虫病发生。据文献报道，全世界鸡球虫病的发病率高达50%～70%。全世界每年因鸡球虫病造成的经济损失超过20亿美元。养鸡业在我国是最为普遍的养殖业之一，尤其华南、华东南、华西南、华中地区，由于气候温暖潮湿，更有利于球虫卵囊的生存和传播，对养鸡业的危害更加严重。

该病过去多发生于春秋季节，随着养鸡业的发展，孵化由季节性转变为常年孵化，温湿度由自然调节转变为人工控制，以及随着现代养殖规模的扩大，养殖密度的增加，也给球虫卵囊创造了生存和传播的空间。该病原体不仅生存期长，抵抗力强，一般消毒药物难以将其杀灭，而且患鸡在病后数月仍可能有病原体排出，从而造成污染周期延长。

随着养鸡环境变化，抗球虫病药物的广泛使用，以及不规范使用抗球虫药物，导致球虫的耐药性增强，球虫病的感染范围也逐渐由雏鸡发展到成鸡和种鸡。鸡球虫病感染成鸡，虽然多数呈隐性症状，但可导致育成鸡的生长发育受阻，而且对种鸡的成活率、产蛋率以及种蛋的受精率等均会造成相应的影响。

近年来，现代养鸡业已逐渐向产业化方向发展，集约化大批量生产，密集的饲养方式以及人工控制适宜于养鸡业发展的生活环境，虽然大大促进了养鸡业的生产效率，但是鸡群的高密度，人工控制的适宜温湿度也给鸡球虫病的互相传播和蔓延创造了有利条件。由此可见，鸡球虫病已成为当前养鸡业的重大威胁之一。

帕托珠利是托曲珠利的主要代谢产物，又名托曲珠利砜，具有良好的抗原虫作用。帕托珠利（ponazuril）是德国拜尔公司20世纪90年代末开发的三嗪酮类新型动物专用药物，用于作为减轻由囊胞体神经元引起的马原生动物脑脊髓炎（EPM）的严重临床反应的辅助药物；其生物半衰期长，生物利用度高，对马等EPM 病毒有特效。其治疗效果好、毒性低，在欧美、亚洲等国广泛使用多年。美国FDA于2001年7月批准了拜尔公司的用于治疗马的原生动物脑脊髓炎的帕托珠利口服膏剂生产，含量规格为15%（w/w），通用名称为：Ponazuril Antiprotozoal Oral Paste ，在NADA相关登陆号为141-188。同时拜尔公司获得了该制剂的专利（美国发明专利，专利号：5833095，申请时间1997年7月）。

目前，帕托珠利的最主要用途为用于治疗马的原生动物脑脊髓炎，而且是以口服膏剂的给药方式。国内方面，湖北龙翔公司已获得帕托珠利原料药在预防及治疗球虫病中的用途上的专利，专利CN 102697787 A，2012年10月03日公开，公开了帕托珠利预期具有良好的抗球虫效果，但因其水溶性差，一般制成预混剂拌料使用，针对鸡用药，临床使用极不方便。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有帕托珠利的混悬剂及其制备方法，临床应用饮水给药，方便使用。

所述帕托珠利混悬剂，是以帕托珠利为主药，并加以适当的药用辅料，经超微化后制成的纳米混悬剂。

所述帕托珠利混悬剂主要包括以下成分：

所述表面活性剂为聚乙二醇-400、聚山梨酯-80中的一种或两种。

所述有机溶剂为乙醇、N，N-二甲基乙酰胺组合，两者用量比例为9∶1。

所述帕托珠利纳米混悬剂是通过下述技术步骤实现的：

（1）先将枸橼酸氢钠、无水亚硫酸钠溶于少量纯化水中，搅拌溶解得溶液A；

（2）取处方量N，N-二甲基乙酰胺，加入处方量帕托珠利搅拌使其溶解，得溶液B；

（3）取纯化水适量，加入处方量羧甲基纤维素钠，加热溶解，放冷后得溶液C；

（4） 将处方量聚山梨酯-80、聚乙二醇-400 缓缓加入溶液B中混合均匀，再向其中加入乙醇，搅拌溶解后加入溶液C，搅拌均匀得溶液D；