[发明专利]一种罗米地辛溶液的制备方法

说明书

本发明涉及一种罗米地辛溶液的制备方法，具体而言主要包括以下三步：1、配制含聚维酮的乙醇水溶液；2、调节步骤1所得溶液pH；3、控制溶液温度并维持溶液pH，加入罗米地辛至完全溶解得所述溶液，罗米地辛浓度为0.5‑6mg/ml。以及本方法制备得到的罗米地辛溶液在制备冻干粉针剂中的应用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种罗米地辛溶液及其制备方法。

背景技术

罗米地辛为来源于紫色色杆菌的天然产物，属双环缩酚酸肽类化合物。

式I——罗米地辛

罗米地辛是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。HDACs可催化组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的去乙酰基反应，从而调节基因表达。HDACs对非组蛋白的蛋白质亦有脱乙酰作用，例如转录因子。在体外，罗米地辛可引起乙酰组蛋白的蓄积、诱导细胞周期停止和某些癌症细胞株凋亡，其IC50值在纳克范围。

现有资料表明，罗米地辛能特异性地与组蛋白去乙酰化酶(HDACs)结合，抑制HDAC1和HDAC2的活性，且对两者的选择性相似，催化组蛋白或非组蛋白中已被乙酰化的赖氨酸残基脱乙酰基，调控肿瘤细胞基因的表达，诱导肿瘤细胞分化、阻滞肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡。

罗米地辛在体内增加组蛋白H3和H4的乙酰化，抑制Ha-ras激活的NH3T3的细胞生长水平，并能有效诱导p21WAF1/CIP1的表达，阻滞肿瘤细胞周期。p21WAF1/CIP1是细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)的天然抑制剂，能抑制CDKs的活性，导致细胞周期G1/S期的停滞。本品还诱导Hsp90乙酰化，降低肿瘤蛋白水平和突变异种的表达，抑制ErbB1和ErbB2和类风湿性因子(Ra-f1)，对多种血液肿瘤和实体瘤都具有明显的杀伤作用。

注射用罗米地辛适用于已接受至少1次全身治疗的皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)和接受至少1次全身治疗的外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)的患者。尽管CTCL和PTCL发病率很低，但一直以来尚无疗效比较持久的治疗方法，且疾病进入晚期后大多预后较差，罗米地辛的获批上市为这些患者提供了新的治疗希望。

注射用罗米地辛，在制备过程中遇到最大的技术障碍在于罗米地辛为难溶性药物。如何溶解使之适于制剂的生产或者使之适于注射给药，为罗米地辛最为关键的技术难题。现有技术(US2012/0046442)提供了叔丁醇作为溶剂的解决方案，但是该方案存在诸多缺陷依然不能完全满足药物配置方面的需求。其中最为关键的是采用叔丁醇溶解方案中，为保证叔丁醇的流动性(叔丁醇凝固点低约为23-25度，易结晶)需要提高系统温度，然而系统温度提高之后对罗米地辛的稳定性带来负面影响，现有技术为了克服这一缺陷一方面控制系统温度不至过高(28-32℃)，另一方面对整个系统采用氮气保护的策略。显然这一方案对罗米地辛溶液以及工艺过程本身均带来诸多限制。

发明人为解决这一技术问题而完成本发明。

发明内容

本发明提供了一种罗米地辛溶液配制方法，包括以下步骤：

1、配制含聚维酮的乙醇水溶液，其中乙醇浓度为15-50％(体积比)，优选20-45％(体积比)，最优选25-40％(体积比)，聚维酮的浓度为1-10mg/ml，优选2-8mg/ml，最优选2-6mg/ml；

2、调节步骤1所得溶液pH至2.0～4.0，优选pH至2.5～3.5，最优选2.8～3.0；