[发明专利]罗氟司特片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种慢性阻塞性肺疾病(COPD)抑制剂罗氟司特片及其制备方法。

背景技术

罗氟司特(Roflumilast)是由德国Nycomed公司开发，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型口服药物，在2011年获得美国FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺病，上市剂型为片剂，商品名为，规格为0.5mg。

罗氟司特化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，分子式为C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃，分子量：403.207，结构式如下：

罗氟司特以及其体内的活性代谢物罗氟司特氮氧化物是4型磷酸二酯酶(PDE4)的选择性抑制剂。环核苷酸cAMP和cGMP是细胞内重要的第二信使，在各种细胞外信号包括激素、自体活性物质和神经递质引起的生物学反应中起重要作用。磷酸二酯酶(PDE)具有水解细胞内cAMP或cGMP的功能，使其转变为失去活性的单核苷酸的关键酶，是cAMP和cGMP水解的惟一途径。PDE4是cAMP代谢的主要调节者，是炎症和免疫细胞的主要PDE同工酶，也是分布于肺部的主要PDE同工酶，是PDE家族中最大的一群。罗氟司特选择性抑制PDE4，由于cAMP可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应，因此抑制PDE4可减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。罗氟司特是目前唯一可口服治疗COPD的磷酸酯酶-4抑制剂。

罗氟司特原料为白色至灰白色粉末，几乎不溶于水和和正己烷，微溶与乙醇，略溶于丙酮。因此，作为难溶性药物，罗氟司特其制备成片剂等口服固体制剂需要解决制剂产品的溶出度问题，且需符合含量均匀度等其他片剂质量指标要求。

CN102274222A公开了一种高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法，该组合物有罗氟司特、倍他环糊精、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁组成，采用直接压片的方法制备，未公开与原研产品的溶出结果对比。经重复该方法后发现，该方法制备得到的罗氟司特片溶出度与原研药物有较大差距。

CN102743353A公开了一种罗氟司特片剂及其制备方法，该方法采用与原研产品一样的药物组分，即罗氟司特、淀粉、乳糖、PVP，经过湿法制粒，压片，得到与原研药物较一致的溶出行为。

原研公司申请的CN101171005A的实施例中公开了规格为0.5mg的罗氟司特片的组分及制备方法，其中组分为罗氟司特(微粉化)，乳糖一水合物，玉米淀粉，polyvidoneK90，硬脂酸镁，采用流化床喷雾干燥制粒，压片，该方法对设备要求高。

上述方法中除CN102274222A公开的方法为粉末直接压片外，其它均为湿法制粒再压片的方法。但CN102274222A的方法制备得到的罗氟司特片溶出结果不理想，生物利用度不高，疗效无法保证。本领域技术人员可知，溶解度小的药物的溶出度受其比表面积和药物成品表面性质的影响较大，通过粉末直接压片制备的片剂崩解较快，崩解后药物直接从粉末中释放出来，分散度增大，溶出加快，相对生物利用度提高。而采用湿法制粒制备的片崩解较慢，药物释放到溶出介质的速度较慢。而且粉末直接压片法(direct comPression method)是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法，省去了制粒步骤，简化工艺。为了进一步使罗氟司特片的溶出度符合要求，制备得到生物利用度高，具有确切疗效，且质量符合要求的罗氟司特片，有必要对粉末直接压片的方法进行研究。

发明内容

本发明提供了一种罗氟司特片及其制备方法，该方法采用粉末直接压片的方法，简化了工艺步骤，缩短产品生产周期，制备得到的罗氟司特片溶出度高，含量均匀度合格。

本发明提供了一种罗氟司特片及其制备方法，其特征在于，包含如下组分：

制备方法为：将罗氟司特原料药用气流粉碎机进行粉碎，称取处方量的罗氟司特原料备用；采用等量递加的方法，先将罗氟司特原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2～3kg，装量差异±5.0％，进行压片。

优选的罗氟司特片包含如下组分：