[发明专利]利拉鲁肽在制备治疗2型糖尿病骨病变药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药制备领域，特别涉及利拉鲁肽在制备治疗2型糖尿病所致的骨病变药物中的应用。

背景技术

糖尿病是一种慢性血糖升高性疾病，可并发多种慢性疾病，如糖尿病肾病、糖尿病心血管病变、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等。此外，在动物及人群研究中显示，糖尿病状态下骨密度较正常对照明显降低，骨重建过程发生紊乱，骨微结构受到损害，骨折风险较正常对照明显增加。因此，骨应该作为糖尿病治疗关注的另一靶器官。

利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，该药的活性成份：利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物）。化学名称：Arg34Lys26-（N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37]。同天然的GLP-1有97%的相似性，且经过结构修饰后,利拉鲁肽不仅可耐受二肽基肽酶-Ⅳ，还能明显延长血浆半衰期，这些使其适合每日一次的注射给药。利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂，已通过美国FDA批准，被应用于2型糖尿病的治疗。但是，利拉鲁肽对于治疗或预防2型糖尿病所致的骨病变的作用还未有报道，并且包括GLP-1各种类似物对患有糖尿病的幼龄大鼠的骨病变治疗和预防亦尚未有文献提及。

具有多向分化潜能的骨髓基质干细胞，在一定条件下，通过经典Wnt或非经典Wnt信号通路可诱导分化为多种细胞系，如成骨细胞、成软骨细胞、成纤维细胞、脂肪细胞等。最近报道发现GLP-1可通过MAPK和PKC信号通路抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化。又由于骨髓间充质干细胞作为成骨细胞和脂肪细胞可能的共同前体细胞，因此根据骨-脂肪平衡理论，是否利拉鲁肽对骨髓间充质干细胞的定向分化有影响，这将给利拉鲁肽的除了糖尿病以外的治疗效果提供更多的科学数据。

发明内容

本发明的目的是提供利拉鲁肽在治疗2型糖尿病骨病变中的新用途，为临床上更合理的使用利拉鲁肽提供更多的实验数据和科学依据。

本发明涉及利拉鲁肽制备治疗2型糖尿病骨病变药物中的应用。

本发明采用幼龄DK大鼠作为动物模型，利拉鲁肽的注射频率为一天一次，注射量为0.6U/kg。

本发明采用2周龄雄性Wistar大鼠和2周龄雄性GK大鼠作为动物模型，因为GK大鼠是一种自发性2型糖尿病的模型鼠，出生时就已经存在胰岛β细胞的数量和质量的缺陷，导致胰岛素分泌障碍和胰岛β细胞量减少。随着年龄的增长，这些缺陷逐渐严重，并在大约6-8周龄的时候血糖突然升高，而被认为是糖尿病开始发作，而且，GK大鼠和人类2型糖尿病有相似的胰岛β细胞损伤变化。采用Wistar大鼠作为对比，Wistar大鼠是1907年由美国维斯塔尔（wistar）研究所育成，Wistar大鼠是动物实验大鼠类最为常用及生物医学研究中使用历史最长的品种，广泛应用于生物医学各领域的实验进行测试。

将GK大鼠同窝随机分成GK空白组和GK加药组，Wistar大鼠作为对照组，每组6只。GK加药组给予每日注射一次利拉鲁肽，注射量为0.6U/kg，GK空白组给予等体积的注射用水。利拉鲁肽给药4周后，对大鼠进行骨密度及骨微观结构测试、股骨各组成骨分化标志基因的表达及利拉鲁肽对股骨Wnt及MAPK通路的影响的测试。从三维重建图、二维图及相关各检测参数可以看出，GK大鼠空白组无论是BMD还是骨微结构（BV/TV,Tb.Th,Tb.N,Tb.Sp,mean thickness,和Ct.Ar/Tt.Ar）均出现了明显损伤，除股骨的Tb.Th.外，P值均<0.01，说明高血糖状态会导致骨代谢的异常，且早期即可发生。GK加药组大鼠血糖较GK空白组大鼠相比，无统计学差异。Micro-CT扫描股骨结构的结果显示，无论是皮质骨还是松质骨，利拉鲁肽加药组的各参数显示药物有明显的逆转高血糖状态所致骨病变的作用。此外，从股骨成骨分化基因转录水平结果也显示，GK加药组和GK空白组相比，各个基因表达都明显增加。由此可证明利拉鲁肽可以明显改善幼龄GK大鼠在糖尿病发展中的骨损伤。

本发明的有益效果为：本发明提供了利拉鲁肽在制备治疗2型糖尿病骨病变药物中的新用途，通过实验，得到了确切的利拉鲁肽治疗GK大鼠骨变的实验数据，为临床上更合理的使用利拉鲁肽提供更多的实验数据和科学依据。

附图说明

图1是大鼠的第五腰椎CT扫描图，其中，图1(a)为Wistar组，图1(b)为GK空白组，图1(c)为GK给药组。

图2是大鼠的右侧股骨CT扫描后的三维重建图，其中，图2(a)为Wistar