[发明专利]一种（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备阿扎那韦的中间体，更具体的说，涉及一种（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

阿扎那韦（Atazanavir）是瑞士诺华公司1996-1997年开发的具有抗病毒活性的杂环氮杂己烷衍生物，1998年美国施贵宝公司研制开发了新氮杂肽类蛋白酶抑制剂硫酸阿扎那韦，该药于2003年6月在美国上市，主要与其他抗逆转录酶病毒药物联用治疗HIV病毒感染，由于它每日仅服用1次，比其他抗HIV病毒感染药物吸收迅速、血脂异常轻微，能降低HIV患者心血管风险性，而且与其他蛋白酶抑制剂相比，在服药期间不干扰正常的饮食，是目前治疗艾滋病的首选药物，其具有高选择性、高效性、耐受性好等特点。

目前阿扎那韦主要以化合物（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷[该化合物的全称为（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷，简称(2R,3S)BOC-E，该化合物的CAS号为98760-08-8）]为中间原料制备得到，而国内外合成该中间体(2R,3S)BOC-E的主要方法如下：

如美国专利（授权公告号：US6344572B1）公开了一种以1-卤-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷衍生物为原料，经极性溶剂溶解后，滴加碱液进行环合反应，然后除去部分水，再将有机层滴入大量水中进行析晶，搅拌过夜后过滤，滤饼经常温真空干燥得到（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷，收率93%，纯度：99.8%。

又如欧洲专利申请（公开号：EP1215209A1）公开了一种以（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4-苯基丁烷为原料，溶解在可与水混溶的极性溶剂中，然后加碱液进行环合，环合反应结束后，滴加大量的水进行析晶，搅拌过夜过滤，滤饼在35℃下真空干燥，得到（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷。

上述文献中涉及的方法均是采用能够溶解于水的极性溶剂作为反应溶剂，且在析晶过程中需要使用大量的水来进行析晶，这些方法中所用的溶剂能够溶解于水中，不但增加了产品在水中的溶解性，降低了产品收率，同时还增加了废水处理，溶剂损耗量大；且在析晶过程中滴加大量的水进行析晶，从而使最后得到的产品中中含有较多水分，对产品的烘干要求较高，不易于烘干。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，解决现有的完全采用易溶于水的溶剂作为反应溶剂而用大量水析晶使溶剂损耗大和产品不易烘干的技术问题。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，该方法包括以下步骤：

在非极性溶剂中，使式Ⅰ化合物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4-苯基丁烷在碱性水溶液的作用下，进行环合反应，所述的环合反应的温度为0℃～40℃，反应结束后，静置分层除去水相，将有机相降温进行析晶，得到式Ⅱ化合物（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷；

上述式I中所述的X选自卤素。作为优选，所述的X选自氯、溴中的一种。

本发明的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的系统命名法的全称为（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷，本方法主要采用非极性溶剂作为反应溶剂，反应同样能够顺利进行，本发明选用的非极性溶剂不溶于水，更有利于溶剂的回收利用，从而大大减少了溶剂的损耗。现有技术中采用水作为析晶溶剂，产品在水中具有一定的溶解度，再加上采用丙酮等极性溶剂大大提高了产品在水中的溶解度，从而不利于提高产品的收率。而本发明采用非极性溶剂作为主要反应溶剂，不溶于水，产物溶解在非极性溶剂中，而在水中基本无残留，从而还能够保证产品的收率。另一方面，由于采用非极性溶剂作为主要反应溶剂，本发明在环合反应结束后，直接静置分层除去水相，然后通过将有机相降温析晶即可制得本发明的产物（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷。本发明不需要通过滴加大量的水进行析晶，简化了生产工艺，而且由于不采用水作为析晶溶剂，更有利于物料的烘干，低温下即可烘干，具有节能降耗、简化工艺的效果。