[发明专利]一种具有温敏开关的生长因子控释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物控释领域，尤其涉及一种具有温敏开关的生长因子控释微球及其制备方法，该具有温敏开关的生长因子控释微球应用于牙科。

背景技术

牙周炎是世界范围内慢性炎症性疾病，是人类口腔健康的“头号杀手”，并与心血管疾病、糖尿病等全身疾病的发病密切相关。牙周炎导致的牙周组织缺损是成人牙齿丧失的主要原因。传统牙周治疗如洁/刮治术、翻瓣术等虽然在一定程度上控制了牙周炎症的进一步发展和牙周支持组织的进一步丧失，却不能使丧失的牙周组织获得良好的再生；牙周骨移植、引导组织再生和引导骨再生技术的广泛开展和临床应用，大大提高了牙周病治疗的临床疗效，但在恢复牙周组织的生理结构和功能上远未达到所期望的目标。

近年来，干细胞生物学和组织工程研究取得了突飞猛进的发展，利用干细胞治疗结合组织工程的原理、技术和方法促进牙周组织再生的研究正引起越来越广泛的重视和关注，并日益成为牙周再生研究的重点和核心。然而，利用体外培养的（干）细胞，通过组织工程、基因工程手段实现牙周组织再生还停留在实验室研究阶段，离真正的临床应用还有较远的距离；这是由于围绕干细胞治疗、基因治疗的临床转化还有很多“瓶颈”问题没有得到根本解决。最近研究表明，机体干细胞龛中的干细胞在一定条件下可以参与多种组织创伤的修复过程，实现内源性组织再生（endogenous tissueregeneration）。因此，刺激和增强机体自我修复创伤的能力，募集机体内源性干细胞促进牙周组织再生具有重要临床意义，可以加速临床转化。

外源性高效生物活性因子作为一种有效的治疗工具，在一定程度上可以激发机体组织自我修复再生的潜能，实现内源性牙周组织再生。牙周组织具有复杂的生理结构和功能，至少涉及到牙槽骨、牙周膜和牙骨质三种完全不同的组织，是组织再生研究领域的难点，因此牙周缺损可以作为模型缺损用于再生策略研究从而为多种组织缺损修复提供经验。多种生长因子在牙周组织修复再生过程中起到的关键作用已经引起了广泛关注，研究表明不同生长因子可以调节牙周相关细胞的增殖、趋化、分化和细胞外基质的生物合成，能明显促进牙周组织的再生和修复。骨形态发生蛋白（BMP）-2在动物实验和临床应用中均显示出良好的促进牙周及骨组织再生的潜能。但外源性生长因子价格昂贵、半衰期短，局部使用很快被稀释和代谢，或因体内生物酶降解作用而失活；因此，只有借助合适的载体/缓释系统才能使生长因子在组织缺损局部持续高效发挥作用，更好地促进组织再生。实际上，生长因子缓/控释系统的研制与开发已经成为再生医学特别是内源性再生医学研究领域的重要研究内容之一。

生长因子载体与缓/控释系统可以避免生长因子在体内被组织液稀释、代谢或因酶的降解而失活；同时借助缓/控释系统也可以使活性因子向缺损组织定位、持续释放，极大刺激缺损区域组织自身的修复再生潜能。生长因子与多种支架材料直接复合后，虽然可以取得比单纯支架好的效果，但这种简单复合（add-on或absorb-in）不能实现生长因子的生物缓释，只有借助缓释系统的作用，才有望实现良好的组织再生。发明人认为，天然生物材料微球生长因子缓释系统，具有传统缓释载体无与伦比的优良性能，主要包括：微球结构可以保护药物免受外界环境的破坏，将不可混合的多种药物隔离，使不同类的材料具有良好的亲和性；可以通过制备工艺改变，调节微球系统的释药性能；生物相容性好，在生物体内易吸收、易游走；稳定性好，易功能化，制备简单；同时微载体可以进行体外释药的动态观察研究，根据不同需要制备具有不同释药效能的缓释系统，从而适应不同组织再生的要求。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于利用纯天然材料，提供一种具有温敏开关的生长因子控释微球的材料配方和相应制备方法、以及具有温敏开关的生长因子控释微球制剂和相应制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现。

技术方案一：

一种具有温敏开关的生长因子控释微球，其特征在于，包含骨形态发生蛋白-2、重均分子量为100-105kDa的甲基丙烯酸缩水甘油酯右旋糖酐、重均分子量为100kDa的明胶、重均分子量为17kDa聚丙基丙烯酰胺，以及助溶剂、乳化剂和稳定剂。

上述技术方案的特点和进一步改进在于：