[发明专利]关键中间体晶型，制备方法及其在硼替佐米合成中的运用

说明书

技术领域：

本发明具体涉及硼替佐米关键中间体II的新晶型及其制备方法，以及运用硼替佐米关键中间体II的新晶型产品，经过纯化精制得到高纯度硼替佐米原料药产品。

背景技术：

常见的血液肿瘤主要包括各类白血病、多发性骨髓瘤以及恶性淋巴瘤。急性白血病占常见恶性肿瘤的第八位，淋巴瘤也是在前十位，并且发病率逐年升高，多发性骨髓瘤的整个发病率在血液恶性肿瘤里面占10％。西方国家的统计数字比较全面一些，这三类肿瘤目前发病率都排在恶性肿瘤的前十位。

硼酸类化合物是有机化合物中极其重要的一类化合物，由于其独特的结构特征，具备良好的生物活性和药理作用，被广泛应用于合成潜在的酶抑制剂和反馈控制药物转运聚合物。α-氨基硼酸类似物还具有抗AIDS和抗肿瘤的活性(如化合物A和B)。基于上述广泛的药理和生物活性，近年来，α-氨基硼酸类活性分子引起了国内外生物化学家和药物化学家的广泛关注。硼酸类化合物的制备均存在如下技术难题：(1)原料药合成工艺复杂，(2)产品纯化难度大，(3)稳定性差。

硼替佐米(Bortezomib，B)是一种二肽基硼酸化合物，新型高效专一的蛋白酶抑制剂，曾用名：LDP-341和PS-341，最早由美国Myogenics公司研发，1999年被美国Millennium Pharmaceuticals购买，并于2003年5月19获得FDA的批准上市销售，为注射用冻干粉针，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤，目前该品种已在全球80多个国家和地区上市销售。该品种于2005年在中国批准上市，并于2009年在我国批准新的适应症——用于套细胞淋巴瘤的治疗。

硼替佐米能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(Chymotrypsin-like)活性，对细胞内一连串的信号发送产生影响，最终导致癌细胞死亡。已有研究发现蛋白酶体抑制剂硼替佐米具有以下效应：(1)对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；(2)与其它抗癌药物联合应用具有协同作用；(3)具有放疗增敏作用；(4)可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。

硼替佐米是一类新型的含硼手性化合物，分子结构比较复杂，原料药合成工艺繁琐，存在产品难于纯化、稳定性较差的两大特点。由于硼替佐米分子结构中的碳硼化学键极易受到氧化破坏，发生降解反应，一般的采用反复重结晶的手段，极易生成大量的，难于去除的降解杂质，这些杂质直接影响原料药的质量，因而开发新型的硼替佐米纯化方法是确保产品质量的关键技术之一。另一方面，由于硼替佐米原料药本身的稳定性差，对运输及储存提出了较高特殊要求，需要惰性气体的保护和低温冷冻条件。为减低运输成本，减小运输过程中的产品质量受损的风险，探索并采用更优的运输及储存策略也具有很大的意义。

虽然，大量的技术文献公开了硼替佐米的纯化方法，但是，文献方法大多采用反复重结晶的手段，无法避免降解产物的产生，必然会增加硼替佐米的制造成本。因此，开发硼替佐米的产品新型纯化技术、寻找更好的运输及储存策略是提升硼替佐米原料药制造技术水平和确保产品质量的关键课题。

目前，人们试图寻找并获得硼替佐米稳定的前体化合物，一方面，有利于解决硼替佐米原料药纯化易变质的问题；另一方面，有利于寻找一种新型的硼替佐米储藏，运输和使用的新模式，即是，通过储藏，运输硼替佐米稳定的前体化合物，待使用时通过简单的方法将稳定前体化合物转变为高纯度的硼替佐米使用。令人遗憾的是，现有的硼替佐米前体化合物均为硼酸酯类化合物，均无法获得性质稳定的晶型产品。考虑到硼酸类化合物的分子结构的特点——含有缺电子的硼原子，容易与具有配位电子的原子(如：氮原子)结合生成配位化学键，这样的配位化学键具有“内盐”的特点，这样就有可能获得具有稳定晶型化合物的可能性。

文献Org.Lett.2009，11，3478-3481中报道了硼酸酯化合物1与二异丙醇胺2反应结合生成具有“内盐”性质化合物3：

有必要研究硼替佐米具有化合物3的类似结构特点前体化合物II的相关化学性质，结构如下图所示：

其特殊的“内盐”结构特点，决定了该前体化合物有可能形成某种形态晶体化合物的可能性。需要细致研究化合物稳定晶型的结晶条件，研究化合物II的稳定晶型的相关性质，以及通过稳定的化合物II的晶型制备高纯度硼替佐米的工艺。如果以上的设想成为现实，该工艺将克服了硼替佐米原料药纯化，储藏和运输中的巨大缺点，有利于建立一种崭新的硼替佐米原料药精制纯化的新模式，有利于从源头降低硼替佐米药品的成本，制造廉价的药品服务于广大患者。

发明内容：