[发明专利]卡巴他赛及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种卡巴他赛及其中间体的制备方法。

背景技术

卡巴他赛是Sanofi-aventis公司研发的治疗前列腺癌的二线药物，2010年6月于美国上市。卡巴他赛是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物，其结构式如下：

卡巴他赛是一种微管抑制剂，适用于联合泼尼松治疗既往已接受过一种含多西他赛治疗方案治疗的转移性激素不应性前列腺癌患者。

目前卡巴他赛的合成方法有两种，一种是先合成多西紫杉醇或其衍生物，然后在C-7和C-10位的羟基甲基化（CN102311410，CN102060815，CN102675256）。另一个是先在10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ（10-DAB）的C-7和C-10位羟基甲基化，然后与各种多西他赛侧链之一缩合、水解得到卡巴他赛(US5962705，US20010051736，CN102285947，CN102336726，US20120149925)。由于10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ（10-DAB）的C-7、C-10和C-13位三个羟基都可以甲基化，现有的方法在甲基化时选择性不高，制备卡巴他赛收率低，产品精制困难，不适宜商业化生产。

发明内容

针对上述现有技术的缺陷，本发明要解决的技术问题为提供一种高收率的卡巴他赛中间体的制备方法，以及基于该中间体制备方法的卡巴他赛的制备方法。

具体地，本发明提供了一种结构如式I所示化合物（化学名称为7,10-二甲氧-10-巴卡丁III）的制备方法，在碱存在的条件下，式II所示化合物（化学名称为10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ）与甲基化试剂进行选择性甲基化反应而得；

所述甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯或甲磺酸甲酯中的任意一种，所述选择性甲基化反应的温度为-80℃～-20℃。

优选地，所述选择性甲基化反应的温度为-70℃～-60℃。

优选地，所述碱为氢化钠、氢化钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基锂中的任意一种。

优选地，所述式II所示化合物与甲基化试剂的物质的量的比为1:2～3。

优选地，所述式II所示化合物与碱的物质的量的比为1:2～4。

所述选择性甲基化反应的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。

上述式I所示卡巴他赛中间体的制备方法，由于甲基化反应在式II所示化合物的C-7、C-10位羟基的选择性较高，因此制得式I所示卡巴他赛中间体的收率较高（达90%左右）。

本发明的另一个目的在于提供一种卡巴他赛的制备方法，包括如下步骤：

（1）根据上述制备方法制得式I所示化合物；

（2）在碱存在的条件下，步骤（1）所得式I化合物与式III化合物进行缩合反应得式IV所示化合物；

（3）在酸性条件下，步骤（2）所得式IV化合物发生水解反应得到卡巴他赛。

上述卡巴他赛的制备方法中，步骤（2）所述碱为氢化钠、氢化钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基锂中的任意一种。

优选地，步骤（2）所述式I化合物与式III化合物、碱的物质的量的比为1：（1～2）：（0.1～1.2）。

步骤（2）所述缩合反应的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚，所述缩合反应的反应温度为-20℃～20℃。

优选地，步骤（3）所述酸性条件由0.1～1.2mol/L的盐酸提供。

上述卡巴他赛的制备方法，还包括将卡巴他赛在有机溶剂中进行结晶的步骤。

优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和石油醚；所述结晶步骤为：将步骤（3）所得卡巴他赛溶于二氯甲烷，搅拌下向其加入石油醚，搅拌均匀后静置陈化，后过滤即得卡巴他赛结晶。

对上述卡巴他赛结晶进行X射线粉末衍射（XPRD）分析，其XPRD图谱如图1所示，图1显示：所得卡巴他赛结晶的XPRD图谱特征峰以2θ表示位于5.02°、7.40°、10.18°、10.62°、11.20°、11.56°、12.84°、14.00°、15.96°、20.66°、21.16°、22.16°和23.88°处。

本发明所述卡巴他赛的制备方法具有收率高（总收率达75%左右）、成本低等优点，适合规模化的工业生产。

附图说明

图1为卡巴他赛结晶的X射线粉末衍射图谱；

具体实施方式