[发明专利]一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗组胺药的中间体的合成方法，具体涉及一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，即2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成方法。

背景技术

琥珀酸多西拉敏是乙醇类抗组胺药，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和镇静催眠作用，作用快，持续短，但镇静作用明显。琥珀酸多西拉敏适用于多种过敏性皮肤病，枯草热，过敏性鼻炎等；也可用于孕妇恶心、呕吐等妊娠期反应；其通过抑制中枢神经系统来产生睡意，常作为催眠药用于帮助减轻入睡困难。

1978年10月FDA批准CHATTEM公司的多西拉敏25mg片剂上市，用于失眠的短期治疗。1979年成为非处方药（OTC）。1996年9月批准，2004年8月LNK公司的仿制药作为OTC助眠药上市。

据美国国家睡眠障碍研究委员会报告，2011年用于治疗失眠症的医疗支出达206亿美元。而琥珀酸多西拉敏占辅助睡眠OTC药物市场销售份额的25%，位列第一。

目前，国内仅有山东诚创医药技术开发有限公司的多西拉敏片剂以3.1类化学新药获得审批；现有的琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法程序复杂，毒害性高，成本高昂。因此简化操作，减少毒害，降低成本，提高收率，对琥珀酸多西拉敏的合成具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，安全可靠，高效且生产成本低的琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下方案：

一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

A、2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成

将苯乙酮溶于甲基叔丁基醚中，加入催化剂然后在搅拌下滴加Grignard试剂，经分离、脱溶剂后得目标产物2-吡啶基苯基甲基甲醇；

B、2-吡啶基苯基甲基甲醇的纯化

将步骤A中的2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于甲醇，向溶液中缓慢滴加丙酮至大量2-吡啶基苯基甲基甲醇结晶析出。

如上所述的一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于步骤A中所述的Grignard试剂由以下步骤制成：将镁屑加入甲基叔丁基醚中，搅拌下滴加2-溴吡啶的甲基叔丁基醚溶液，反应1～2小时，取上清夜，得Grignard试剂。

如上所述的一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于步骤A中所述的催化剂为无水Zn Cl₂、BF₃，AlCl₃，SnCl₄，FeCl₃中的一种或两种以上的混合物。

如上所述的一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于滴加2-溴吡啶的步骤具体先滴加一小部分，然后加热至40-60℃引发反应，然后控温至10-13℃，滴加剩余部分。

如上所述的一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于步骤A中滴加Grignard试剂后低温下反应5～8小时，用氯化铵冰水溶液猝灭反应，然后分离，脱溶剂。

如上所述的一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于所述的低温为0～3℃。

如上所述的一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于步骤B中将2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于甲醇3～5倍体积的甲醇，再缓慢滴加甲醇体积量10倍以上的丙酮，滴加控制2小时以上。

本发明中2-吡啶基苯基甲基甲醇，熔点为33～34℃。

综上所述，本发明的有益效果：

本发明合成方法中在无水氯化锌等Lewis酸催化下，反应专一性极强，反应迅速，转化率高；甲基叔丁基醚较传统的乙醚、四氢呋喃等溶剂更为低毒、安全、稳定；纯化工艺高效、简便。本发明合成方法生产成本低。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：

实施例1

1、Grignard试剂的制备

取5.52g（0.23mol）镁屑加入500ml四口圆底烧瓶中，加入150ml甲基叔丁基醚，搅拌，取31.6g（0.2mol）2-溴吡啶溶于200ml甲基叔丁基醚；先滴加10ml 2-溴吡啶的甲基叔丁基醚溶液，加热至45℃，反应引发，剧烈放热，反应液变浑浊；控温10～13℃，缓慢滴加，0.5小时加完，搅拌反应1小时。

静置0.5小时，取金属灰色的上清液。

2、2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成