[发明专利]甲基丙烯酸叔丁酯类单体及其聚合物、合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体及其聚合物、制备方法和用途。

背景技术

刺激响应性聚合物近年来吸引了大量研究人员的关注。刺激响应性聚合物在受到外部环境刺激(温度、pH、电场和光)时能够显示出独特的性质变化，使这些聚合物在智能药物/基因传输系统、注射组织工程支架、细胞培养等生物医药领域中有潜在应用。尤其是刺激响应性聚合物在水中溶解性的可逆转变行为的研究更是一个热点问题。如果在聚合物中某一链段为弱酸或者弱碱，聚合物在水中的溶解性就会受环境pH的影响，即通过改变环境的pH值来可以调控聚合物的溶解性。研究较多的pH响应性聚合物包括聚丙烯酸类、聚乙烯基吡啶类和一些含有氨基的丙烯酸酯类。例如聚2-乙烯基吡啶(P2VP)的pKa约为4，它在较强的酸性条件下质子化溶于水；当加入碱时(pH升高)，P2VP去质子化而变为不溶于水。聚(甲基丙烯酸-2-二乙基氨基乙酯)的pKa在7.3左右，它在酸性及中性条件下质子化溶于水，而在碱性条件下去质子化变为不溶于水。

伴随着聚合物亲/疏水性的变化，聚合物的微观形貌和体积同时发生变化。如果将药物负载到pH刺激响应聚合物中，当外部环境的pH改变时，聚合物发生膨胀并具有渗透性，允许药物在适当的条件下释放。这种可控释放性能在生物医药领域具有诱人的应用前景，例如，在发炎、感染或恶性肿瘤等病变部位，pH呈弱酸性，而利用pH刺激响应性聚合物药物控释载体便可以使药物选择在病变部位释放，从而提供了一种安全有效的治愈途径；在口服给药方面，由于胃和肠道的pH值差异很大，利用pH刺激响应性聚合物药物控释载体可以使药物选择胃中或者肠道中释放，提高药效。

然而，上述pH刺激响应性聚合物因为不具有生物可降解性、所具有的结构与生物不相容或是含有残余的单体，在生物医药领域的应用受到了限制。于是，研究人员通过新的聚合物合成技术来改变刺激响应性聚合物的结构，在刺激响应性聚合物中引入生物可降解和生物兼容性聚合物来使这些刺激响应性聚合物能够应用于生物医药领域。例如中国科技大学王均等人将具有生物可降解性和生物兼容性的聚磷酸酯引入到聚环氧乙烷中，获得的共聚物不仅提高了生物兼容性，同时还保留了聚环氧乙烷的温度刺激响应性。这种策略被广泛应用于具有良好生物兼容性的刺激响应性聚合物的合成中。

pH刺激响应聚合物作为可控释放材料使用时，首先要形成有pH刺激响应性的具有微观结构的自组装聚集体，如胶束和囊泡等。这些自组装聚集体的微观形貌决定了药物释放的控制性，而聚合物的化学结构决定了这些自组装聚集体的微观形貌。然而，上述在刺激响应性聚合物中引入生物可降解和生物兼容性聚合物时，通常使用无规共聚或者大分子偶联反应，所得的共聚物结构不可控或只有部分可控，从而影响了后续药物控释的应用。

合成结构完全可控的共聚物是高分子化学家长期以来面临的挑战，也是控制聚合物自组装行为的基础。本发明提供了一种结构完全规整共聚物的合成方法，其关键在于合成了一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体。这类单体可以通过活性自由基聚合获得结构规整的聚甲基丙烯酸叔丁酯主链；聚合物主链每个重复单元上都含有一个羟基，能够引发丙交酯、环己内酯、磷酸酯等生物相容性单体的活性开环聚合，将结构规整的生物可降解和具有生物兼容性的聚合物引入聚合物主链上；最后聚甲基丙烯酸叔丁酯主链进行选择性水解后，生成结构完全规整的具有pH刺激响应性的生物兼容的两亲性共聚物。这个方法原料简单易得，合成步骤简单，所得的聚合物结构规整并完全可控；而且可以按照所需分别精确调节主链和侧链聚合物的长度，以控制共聚物自组装聚集体的形貌，从而控制药物控释的性能。

发明内容

本发明的目的在于通过分子设计和制备一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体；这类单体能够利用活性自由基聚合方法，制备结构规整的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物。所得的聚合物能够进一步引发生物相容性单体的活性开环聚合，并选择性水解后，制备结构完全规整的具有pH刺激响应性的生物兼容的两亲性共聚物。

本发明的目的进一步描述是提供一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体和一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物。

本发明的目的还提供一种上述含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体和含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物的制备方法。