[发明专利]抗乙肝病毒活性化合物菲糖苷类衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一系列菲糖苷类衍生物，以及这类化合物的合成方法和在抗病毒尤其是病毒性肝炎治疗方面的应用。

背景技术

乙型肝炎全球流行，中国高发

乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起肝脏损伤的传染性疾病，严重危害人类健康，影响生活质量。HBV感染呈全球性分布，约有20亿人感染了该病毒，其中约有3.5亿人为慢性感染携带者（WHO.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index.html）。我国是世界上乙肝病毒感染最严重的国家。据统计我国乙肝病毒携带者大约有1.3亿人，慢性乙肝患者3000万人，每年近30万人死于与乙肝相关的肝硬化和肝癌等，约占世界的50%，是我国目前最为突出的一个公共卫生问题。

乙肝防控进展顺利，治疗形势依旧严峻

乙型肝炎预防性疫苗的广泛应用，在一定程度上能够安全有效地预防HBV感染，极大降低了感染的发生率。但对于已感染群体，预防性疫苗无效。目前应用抗病毒药物治疗，抑制病毒活跃复制，阻止威胁生命的肝脏疾病的发展仍是乙肝治疗的首选。慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最长限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿，肝硬化，原发性肝细胞癌，及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

抗病毒治疗有效，但耐药现象日益严重。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒，免疫调节，抗炎保肝，抗纤维化等，其中抗病毒治疗是关键。目前抗病毒治疗有两大类药物：干扰素和核苷（酸）类似物。干扰素包括普通干扰素和长效干扰素，干扰素治疗可以降低HBV DNA聚合酶活力，使血清指标转阴，但有效率仅为1/3左右，疗程至少1年以上才能获得较好疗效，且还存在反跳、耐药及价格昂贵、副作用严重等问题（Saracco G，Rizzetto M.Drugs,1997,53,74）。20世纪80年代以来，核苷类药物成为了抗病毒药物的研究焦点，并成为目前乙肝抗病毒治疗的首选药物。从2002年先后有阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)、泰诺福韦(TDF)等获批准上市，为临床多用的治疗CHB(慢性乙型肝炎)的核苷类药物(结构式1)。核苷类药物主要是HBV-DNA聚合酶抑制剂，通过细胞激酶代谢成三磷酸形式，能选择性或竞争性抑制病毒聚合酶的催化作用；核酸类似物的整合(如LMV和ADV)可以导致新生病毒基因组链的终止。然而，由于核苷类药物的细胞毒性和线粒体毒性，以及长期临床用药产生了大量的病毒耐药株，导致治疗效果不理想。如一线临床用药拉米呋啶(3TC)虽然已广泛应用于临床，但存在停药后易产生病毒反跳(Rebound)，病毒变异耐药现象日益严重，且对病毒表面抗原HBsAg无作用等问题（Delaney WE,Locarnini S,Shaw T.Antiviral ChemChemother,2001,12,1-35.；a).Zhu,Y.;Yamamoto,T.;Cullen,J.;Saputelli,J.;Aldrich,C.E.;Miller,D.S.;Litwin,S.;Furman,P.A.;Jilbert,A.R.;Mason,W.S.J.Virol.2001,75,311.b).Cuestas,M.L.;Mathet,V.L.;Oubina,J.R.;Sosnik,A.Pharm.Res.2010,27,1184.c).Kumar,R.;Agrawal,B.Curr.Opin.Investig.Drugs2004,5,171.）。因此开发更安全、有效、价廉物美且有良好抗乙肝病毒作用的药物是一项非常紧迫的研究课题。

结构式1

我国抗乙肝病毒原创药物开发有进展，但仍需努力