[发明专利]一种粗品硫氰酸红霉素制备红霉素A9-肟的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域。尤其是一种医药原料中间体红霉素A9-肟的低成、低污染制备方法。

背景技术

红霉素A9-肟是以硫氰酸红霉素为原料合成部分第二代大环内酯类抗生素---阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等的关键中间体。

红霉素是大环内酯类抗生素中的最典型，也是最重要的药物之一，它具有大环内酯类抗生素的各种优越性能。红霉素作为一种价格便宜、疗效确切的药物，在临床上得到了非常广泛的应用，并且红霉素已成为广大呼吸道患者的首选用药。

但红霉素也存在诸多固有缺点：例如对革兰阴性菌作用弱，使这些菌产生耐药性；在酸性条件下不够稳定，口服生物利用度低；对胃肠道有不良刺激作用等。为了克服上述缺陷并提高红霉素对革兰氏阴性菌、耐药金黄色葡萄球菌及较难控制的衣原体、支原体和军团菌的抗菌效果，降低毒副作用等，近年来在红霉素衍生物的研究和开发方面取得了很大进展。

1971年，Kurath等阐明了红霉素的酸性降解机制，发现提高红霉素稳定性和抗菌活性的关键问题是对红霉素分子内环降解作用的抑制，并对红霉素分子加以修饰，由此合成了很多新型的红霉素衍生物---第二代大环内酯类抗生素，包括阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素和氟红霉素等。

红霉素A9-肟的合成是阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素和泰拉霉素等的关键一环，长期以来很多化学工作者，主要围绕以红霉素或硫氰酸红霉素为原料开展了大量工作。1966年Djokic等人首次报道在无水甲醇中，以碳酸钡游离盐酸羟胺与红霉素A反应合成红霉素A9-肟盐酸盐。后有辉瑞公司用醋酸钠代替吡啶、咪唑等游离羟胺在甲醇中于室温下与红霉素A反应4天，收率达到84.9%。1991年法国罗素公司首次提出采用三乙胺作为游离羟胺的碱，制备红霉素A9-肟。2000年后国内主要采用甲醇-乙酸钠、甲醇-三乙胺体系的以红霉素A 为原料合成红霉素A9-肟，红霉素A9-肟的收率和纯度均到达90%以上，后因为硫氰酸红霉素A比红霉素A价格低30%，国内开始采用硫氰酸红霉素A代替红霉素A来合成红霉素A9-肟。但是都是用含量较高、无菌丝体和不溶性蛋白的精致后的硫氰酸红霉素。

过去对红霉素发酵液的提取制备红霉素或硫氰酸红霉素经历过多种工艺，如：膜技术提取、连续离子交换技术提取和EA提取（有机溶媒萃取吸收）技术，它们一般存在污染较大、消耗较多的硫酸锌和有机溶媒，且收率一般在75-80%。后来三达公司整合了以上个技术的优点，创造出了一套新工艺：首先发酵液放罐后调节PH值，加入甲醛进行超滤，滤液已经剔除大分子颗粒及蛋白质，再经离子交换树脂脱色和进一步纯化，用纳滤膜进行浓缩，浓缩液再加入硫氰酸钠结晶过滤，就可得到粗品硫氰酸红霉素。粗品硫氰酸红霉素加入丙酮溶解，去除不溶物，滴水析晶便可以得到红霉素碱，如果补加硫氰酸钠便可得到精制硫氰酸红霉素，母液去回收溶剂和残余红霉素。但是，在重新加工制备红霉素和精制硫氰酸红霉素时，一是要损耗溶剂、二是因红霉素自身降解和水溶性而得不到完全回收。但是上面工艺得到的粗品硫氰酸红霉素

仍旧含有部分小颗粒的菌丝体和不溶性蛋白，这些小颗粒的菌丝体和不溶性蛋白一般有一定粘性，难于过滤或沉降去除干净。而红霉素A9-肟的下游产品阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等在加工过程中一般都存在分相、过滤等操作，这些小颗粒的菌丝体和不溶性蛋白的存在给红霉素A9-肟下游产品加工造成困难。

红霉素A9-肟的合成反应原理如下：

合成反应过程如下：以极性溶剂（甲醇、乙醇等）溶解粗品硫红、羟胺的无机酸盐和有机碱，在一定温度下经过一定时间使红霉素A的肟化进行完全。然后降至室温加水使肟盐充分沉淀并溶解无机盐等，后过滤得肟盐；后将肟盐加入极性溶剂（甲醇、乙醇等），加入液碱使肟盐溶解，再滴加水使红肟结晶析出，过滤后干燥得红肟。

发明内容

(1)发明目的：本发明的目的就是利用红霉素肟比红霉素稳定的特点，在充分应用了该反应的基本原理，提供一种比较合理的物料配比和合成过程，应用粗品硫氰酸红霉素合成红霉素类药物的中间体红霉素A9-肟，使得收率较高、成本较低、污染较轻，制得的红霉素A9-肟适应于阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素和泰拉霉素等下游产品的合成。