[发明专利]一种头孢丙烯分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂技术领域的以头孢地尼为主要成份的药物制剂及其制备方法，具体地说是一种头孢丙烯分散片及其的制备方法。

背景技术

头孢丙烯(cefprozil)，化学名为：(6R，7R)-3-丙烯基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。是1983年Bristol-Myers公司东京研究所开发的非酯型口服头孢菌素。其分子结构与头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛有关。在头孢母核的7-位有对-羟基苯基甘氨酸取代基，3-位带有丙烯基侧链，其结构式如下：

其分子式为：C₁₈H₁₉N₃O₅S·H₂O，分子量：407.44。

头孢丙烯的抗菌谱包括常见呼吸道感染、尿道感染的主要革兰氏阳性、阴性菌，抗菌谱优于头孢氨苄、头孢羟氨苄，与头孢克洛相似。但抗葡萄球菌、β-溶血性链球菌和肺炎链球菌活性优于头孢克洛，抗流感嗜血杆菌和粘膜炎布兰汉菌活性可以头孢克洛相比，是一个很有希望的半合成头孢菌素。

分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。

药物的溶出度是限制其吸收及生物利用度的关键因素，近年来尽管出现了一些技术方法诸如增溶、共溶、环糊精包裹和固体分散体技术等都能提高药物的溶出度，但这些技术都有局限性。且具有环境污染问题、载药量低和给药剂量大等缺点，因此微粉化技术的出现为解决这一难题提供了一条有效途径。微粉的粒径可以小到纳米级别，这就大大提高了药物溶出速率和饱和溶解度，进而提高药物的生物利用度。

药物颗粒的比表面积会影响到其溶解速率，进而影响到药物的疗效，而药物颗粒的比表面积又受到微粒的粒径、粒子形态等因素的影响，因此粒径大小不同，药物的疗效就存在差异。药物一旦成为微粉，其比表面积便会成倍增加，表面电已结构及晶体结构也均发生明显变化，产生了块状或粗粉药物所不具有的表面效应、小尺寸效应和量子效应，从而使微粉活性提高，吸附情况、表面电荷及表面黏着力发生显著变化。微粉越细，比表面积越大，与外界环境接触的面积越大，药物就越易溶解。微粉可进一步加工成片剂、散剂、混悬剂、栓剂、气雾剂等，服用后可以较大的提高生物利用度。

中国专利CN10132489A、CN102526059A分别公开了名为“头孢丙烯分散片及其制备方法”、“头孢丙烯组合物”的公布文献，其前者的发明内容记载了一种头孢丙烯分散片，包含：(a)260±50重量份头孢丙烯；(b)30±5重量份微晶纤维素；(c)15±2.5重量份崩解剂交联聚乙烯呲咯烷酮；(d)3±0.5重量份的聚乙烯呲咯烷酮；(e)3±0.5重量份微分硅胶；(f)3±0.5重量份硬脂酸镁；(g)0.5±0.02重量份矫味剂。其后者的发明内容记载了一种头孢丙烯药物组合物，含有头孢丙烯为活性成分，和至少一种填充剂，至少一种崩解剂，至少一种润滑剂，以及基于其重量含有1-10％的预胶化淀粉，0.55-2％的羟丙甲纤维素。从各自的技术方案可以看出前者强调了将头孢丙烯分散片在胃中的溶解性和易吸收性；后者强调了成片制作包括采用湿法制粒的方式并可以采用非微粉化的活性化合物均可得到生物等价的制剂。

然而，技术总是在不断改进的。与上述文献披露的方案比较，无论以干法/湿法制粒的头孢丙烯分散片或组合物，其中的崩解剂、促崩解剂等药用辅料的作用不能小视。辅料的选择、配量关系到人体对头孢地尼的生物利用度有效率的问题。

发明内容

本发明的目的是基于以上考虑，提供一种质量更加稳定、生物利用度更好的头孢丙烯分散片的制备方法。

本发明中，头孢丙烯分散片由头孢丙烯与适宜的附加剂制成。其中适宜的附加剂是指符合药用要求的辅料，本发明中包括：微晶纤维素、微粉化乳糖或胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、甜菊苷。试验表明，该制备工艺与同类产品比较更为简单、产品溶出速度快、质量稳定。

本发明中，头孢丙烯分散片特征在于：片芯以每片含治疗剂量的头孢丙烯作为主药，其主药头孢丙烯治疗剂量应为每片含250±5mg。

本发明中，头孢丙烯分散片包含以下组成：

a)头孢丙烯250±5重量份；

b)微晶纤维素180g±20重量份；