[发明专利]一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法，该化合物是合成盐酸维拉佐酮的一种重要的中间体。

背景技术

盐酸维拉佐酮2011年1月被美国食品药品管理局批准用于治疗成年中重度抑郁症。临床试验数据表明，其疗效明显优于安慰剂，耐受性好，不良反应小。

3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈是合成盐酸维拉佐酮的关键中间体，文献Journal of Medicinal Chemistry,2004，Vol.47，No.19，4684-4692报道了此化合物的一种制备方法，合成路线如下：

该方法用5-氰基吲哚为原料，在异丁基二氯化铝催化下与4-氯丁酰氯进行付克酰化反应，制得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈然后经双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠还原得3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，总收率只有19％，而且需要柱层析纯化，操作繁琐，所用试剂价格昂贵难以购买，难以实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率良好、成本较低的维拉佐酮关键中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法。

本发明的合成路线如下：

本发明的3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法，步骤如下：

(1)将5-氰基吲哚溶解于溶剂中，在路易斯酸催化下与4-氯丁酰氯反应，反应温度为-5-0℃，制得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈；所述路易斯酸的用量为5-氰基吲哚摩尔量的0.5-3倍；5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯的摩尔比为1∶1~2；

(2)将3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈溶解于溶剂中，经硼氢化钠/三氟乙酸还原，反应温度为-5-0℃，制得3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈；3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈与硼氢化钠/三氟乙酸的摩尔比为1∶1～10∶1～20。

其中步骤(1)中所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化锡、四氯化钛的一种或几种。

所述路易斯酸的用量为5-氰基吲哚摩尔量的1-2倍。

步骤(1)中所述的溶剂为二硫化碳、石油醚、苯、二氯甲烷、硝基苯、硝基甲烷中的一种或几种。

步骤(2)中所述溶剂为二氯甲烷、乙醚中的一种或混合使用。

步骤(2)中3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈与硼氢化钠/三氟乙酸的摩尔比为1∶2～5∶4～10。

本发明的另一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法，步骤如下：

(1)将5-氰基吲哚溶解于溶剂中，在路易斯酸催化下与4-氯丁酰氯反应，反应温度为-5-0℃，制得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈；所述路易斯酸的用量为5-氰基吲哚摩尔量的0.5-3倍；5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯的摩尔比为1∶1～2；

(2)将3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈经硼氢化钠/三氟乙酸还原，反应温度为-5-0℃，制得3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈；3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈与硼氢化钠/三氟乙酸的摩尔比为1∶1～10∶1～20。

步骤(1)中所述的溶剂为二硫化碳、石油醚、苯、二氯甲烷、硝基苯、硝基甲烷中的一种或几种。

所述的路易斯酸的用量为5-氰基吲哚摩尔量的1-2倍；所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化锡、四氯化钛的一种或几种。

步骤(2)中3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈与硼氢化钠/三氟乙酸的摩尔比为1∶2～5∶4～10。

对本发明得到的产物，进行检测，其数据如下：

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.39(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.44(d，2H)，7.15(d，1H)，3.60(m，2H)，2.80(m,2H)，1.89(m,4H)。

本发明的有益效果是：本发明以5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯为原料经付克酰化、硼氢化钠/三氟乙酸还原制得3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，所用试剂价廉易得，而且总收率较高可达70-80％，产品不经柱层析纯化纯度98-99.5％。

总之，本发明的制备方法提高了收率及产品纯度，该方法简单可靠，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细的说明，以下的实施例在于详细说明本发明的技术方案，而非限制本发明。

实施例1