[发明专利]瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，属于医药化工领域，具体的说，涉及式（I）所示化合物的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名：{(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基-5-嘧啶）]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙，是全合成单一对映体的新一代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯和家族性高胆固醇血症的综合治疗。其结构式如下：

                                                 

式（Ⅰ）所示化合物是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体，欧洲专利EP521471公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中涉及所述中间体的制备方法，该工艺的主要步骤如下所示：

  

该工艺的主要缺陷是：

1、工艺中需用到DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰基1，4苯醌），该化合物毒性非常大；

2、工艺中使用的DIBAL-H价格昂贵；

3、DIBAL-H还原需要在低温下反应（约-70~-40℃），能耗、设备成本和生产成本大，不利于工业化生产；

4、反应收率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种低成本、宜于工业化生产的瑞舒伐他汀钙的中间体化合物（I）的制备方法，其由式(Ⅱ)所示酯类化合物在含有硼氢化物的还原剂条件下还原制得：

 

其中，R选自C₁-C₅烷基。

优选地，

R为甲基；

所述的含有硼氢化物的还原剂为硼氢化物与无水氯化物还原体系，进一步优选为硼氢化钾和氯化锌体系、硼氢化钾和氯化镁体系、硼氢化钾和氯化铝体系、硼氢化钠和氯化锌体系、硼氢化钠和氯化镁体系、硼氢化钠和氯化铝体系、硼氢化锂和氯化锌体系、硼氢化锂和氯化镁体系和/或硼氢化锂和氯化铝体系；进一步，所述的硼氢化物与无水氯化物的重量比为1:0.5～5，优选1:08～2，更优选1:0.875、1:1.25、1:1.79或者1:2；进一步，所述的硼氢化物与无水氯化物还原体系在有机溶剂中混匀，所述的有机溶剂优选1,4-二氧六环或四氢呋喃；进一步，所述的混匀是在特定温度条件下完成，该温度选自5～40℃，优选10～35℃，更优选20～25℃；

所述的还原所需温度为60～90℃，优选80℃；

所述的酯类化合物与含有硼氢化物的还原剂的重量比为1:0.5～2，优选1:1或1:1.2。

本发明的所提供的式（I）所示化合物的制备方法，采用还原剂硼氢化物在常见的便宜还原剂条件下还原得到式I所示化合物，降低了生产成本，提高了产品收率，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，但不限制本发明。

实施例1

  

将硼氢化钾5.6g，加入到1,4-二氧六环80ml中，再加入干燥过的无水氯化锌7.0g，10℃搅拌2小时。滴加原料酯（Ⅱ）10g，溶于1,4-二氧六环20ml的溶液。加热至90℃反应2小时，过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯100ml稀释，用1N盐酸调至pH值为3，分液，水层用乙酸乙酯50ml萃取，合并有机层，用10%碳酸氢钠溶液洗至中性，水洗后，浓缩得一灰白色固体（I）8.3g，收率89.6%。

目标化合物核磁数据为¹HNMR（CDCl3）：δ1.30（6H，d, J=6.6 hz），2.51（1H，s），3.44-3.50（4H，m），3.54（3H，s），4.58（2H，d, J=2.5 hz）,7.11（2H，m）,7.79（2H，m）ppm

实施例2