[发明专利]一种内毒素拮抗剂的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于中药制药领域，具体涉及一种内毒素拮抗剂的药物组合物及其制备方法，用于预防、缓解和治疗以内毒素为致病、加重和影响预后的内毒素性疾病。 

背景技术

内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分，也叫做脂多糖。内毒素只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来，其毒性成分主要为脂质A。当病灶或血流中革兰氏阴性病原菌大量死亡，释放出来的大量内毒素进入血液时，可发生内毒素血症。内毒素血症可以出现在多系统的多种疾病中，通常导致致死性感染性休克、多器官功能衰竭、弥漫性血管内凝血等，病死率极高。 

内毒素血症可引起一系列病理生理改变： 

　　①发热反应：内毒素直接作用于下丘脑体温调节中枢，或作用于白细胞使之释放内原性致热原而引起发热反应；

　　②促使血管活性物质如缓激肽、组胺、5-羟色胺等释放，使血压下降和微循环障碍；

　　③引起白细胞和血小板减少，激活凝血、纤溶系统，产生出血倾向，如弥漫性血管内凝血等；

　　④经C3旁路或经典途径激活补体 

⑤激活巨噬细胞、单核细胞及内皮细胞活性，产生亚急性和慢性的炎症反应。

⑥直接或间接损害肝脏，如急慢性传染性肝炎、脂肪肝等。

为防治内毒素血症，一般通常采取给予抗生素来抑制革兰氏阴性菌的增殖，但抗生素的大量给予不但会产生耐药菌株，而且被杀死的革兰氏阴性菌因突然释放大量内毒素还会引起内毒素血症的亢进或内毒素休克。针对内毒素或内毒素构成成分脂质A的拮抗剂就成了当今世界新药研制的重要课题。

对抗内毒素主要有三条途径：一是阻断内毒素的产生，二是阻止产生的内毒素进入血液或组织液中，三是激活网状内皮系统使其吞饮内毒素，另外，还可缓解或治疗内毒素入血所造成的瀑布样反应。缓解或治疗内毒素血症采取的主要方式一种是直接破坏内毒素的产生；另一种是直接或间接灭活内毒素；还有一种是将体内的内毒素直接清除体外。

内毒素拮抗剂的研究一直备受关注。虽然目前也出现了以内毒素拮抗作为主要药效作用的药物，可广泛用于以内毒素为主要病因所导致的发病、加重与影响预后或致死的多种疾病，但因其缺乏“药病相符”的特点，因而疗效较差。如乳果糖口服液作为以抗内毒素为主要作用的药物；多粘菌素B虽然作用较强，但肾毒性过大，临床难以应用。另如申请号200710051818.6的专利申请公开了一种抗内毒素血症的中药组合物及其制备方法，该中药组合物由有效成分或药学上可以接受的载体组成，它所含的有效成分由下述重量配比的原料制成：茵陈10~30%、栀子5~30%、大黄5~30%、丹参5~15%、金银花5~30%、连翘0~15%、黄芪或炙黄芪5~15%、甘草或炙甘草1~15%，芒硝0~8%、党参0~15%，其缺点是根据经验方，处方庞大，并由所述原料混合提取的提取物制成，未分离出有效成分，不但服用剂量大，药效也不高。

病毒性肝病是我国最主要的病毒性感染性疾病，尤其是乙型肝炎，其感染人数约逾1亿，其中部分病例出现明显肝损害症状及体征，部份发展为肝纤维化、肝癌等终末期肝病；丙肝发病虽不高，但其烈性程度高，肝损严重。与乙肝相关的其它原因所致肝纤维化以及酒精性肝病的发病率也与目俱增。目前针对病毒性及非病毒性肝病均以保肝治疗为主，虽有一定疗效，但远不理想，其关键是“保”而非“治”。本发明针对肝病内毒素血症时，除主要作用靶点为内毒素及其于体内诱发的系列病理损害外，还具有相对的器官特异性，其药动学特点也符合病毒性及非病毒性肝炎肝损伤的病理特点。由于病毒性肝炎尤其是乙肝肝损伤的主要发病机理除病毒本身外，主要还在于肠源性内毒素移位血流于肝脏造成，因此内毒素血症的清除不但可大为减轻肝细胞的持续性损害，而且可阻断继发性肝脏病变如纤维化等病变的发生与发展。从“器官特异”来看，本发明的药物组合的主要作用部位其一在于侵入血流的内毒素的清除、拮抗，其二在于肠源性内毒素这一内毒素池的平抑或入血途径的阻断，其三在于入血内毒素所诱发的多系统异常病理反应，其中的关键则是多种细胞因子特别是TNFα等的生成及TNFα所引发的炎症信号转导的下游炎症反应；再者则是保肝作用。除肝病外，由于肠源性内毒素及其入血通路也是引发众多难治性疾病的主要原因，如内毒素入血所诱导的血凝系统活性异常活跃所致的微血栓形成、入血内毒素作为佐剂所促发的自身免疫以及最常见的病毒性、非革兰氏阳性细菌感染的持续高热、DIC、肾衰、肺衰，肠源性内毒素入血作为相伴病因所导致的恶性肿瘤患者的发热与恶病质等，因此本发明药物组合对此类疾病的治疗也将从内毒素拮抗角度取得独特的疗效，即不仅具有对病毒性肝病的特适性，还具有疾病的普适性。

发明内容