[发明专利]一种含有利奈唑胺晶型Ⅲ的片剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有利奈唑胺晶型Ⅲ的片剂。

背景技术

利奈唑胺（LINEZOLID，(S)-N-{[3-(3-氟4-(4-吗啉基)苯)2-氧-5唑啉]甲基}-乙酰胺）又名利奈唑酮、吗啉唑酮，是一种人工合成的新型噁唑烷酮类抗生素，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。

利奈唑胺由美国Pharmacia&Upjohn公司研究开发，2000年获得美国FDA批准上市，用于治疗革兰阳性(G⁺)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。2006年，利奈唑胺注射剂和片剂在中国上市，商品名为斯沃（ZYVOX）。

与其他剂型相比，利奈唑胺片剂性质更加稳定；且口服吸收利用，其耐受性和安全性更好；同时具有剂量准确、应用方便、成本低廉、生产的机械化程度较高等优势。然而，片剂需将药物和辅料压缩成型，经患者服用后，片剂中的药物再经崩解、溶解（即溶出）后进而被人体吸收，因此，选择适宜的辅料满足压片前物料的可压性和压片后片剂的溶出（在15分钟溶出度大于85%的片剂，可认为药物在被胃排空至小肠之前，其形式已近似于溶液，以该形式进入小肠，更有利于小肠吸收）是保证药品质量优良和疗效迅速的关键。

由于利奈唑胺片剂中利奈唑胺的含量较高，因此，利奈唑胺的晶型对片剂的可压性和溶出有较大影响。已知利奈唑胺存在多种晶型，如US6444813和US6559305中公开的晶型Ⅱ及WO2005035530中公开的晶型Ⅲ（WO2005035530中公开的晶型Ⅲ的X射线粉末衍射的2θ值为7.6、9.6、13.6、14.9、18.2、18.9、21.2、22.3、25.6、26.9、27.9和29.9度，本发明以下所指的利奈唑胺晶型Ⅲ均是WO2005035530中所定义的晶型Ⅲ）。与晶型Ⅱ相比，利奈唑胺晶型Ⅲ具有静电小、热力学更稳定、晶型更紧密，流动性更好等优点，这些优点有利于保证片剂制备时物料的混合均匀性和制备后成品的稳定性。但由于晶型Ⅲ与晶型Ⅱ在机械性质方面具有的差异，尤其晶型Ⅲ为棱晶形态（晶型Ⅱ为针晶），其可压性不如晶型Ⅱ，本发明申请人按照利奈唑胺片剂原研公司的专利CN1208058C公开的处方，分别以利奈唑胺晶型Ⅱ或晶型Ⅲ（71.43wt%）、淀粉（7.14wt%）和微晶纤维素（14.0wt%）及所述粘合剂、崩解剂、润滑剂制备片剂时，发现以原研公司专利CN1221547C所公开并保护的利奈唑胺晶型Ⅱ为主药制备的片剂，可压性和成型性均较好，但以利奈唑胺晶型Ⅲ制备的片剂强度较低，脆碎度高，在后续包衣过程中极易碎片，因此该原研专利所公开的处方仅能满足利奈唑胺晶型Ⅱ为主药制备的片剂的可压性，无法满足利奈唑胺晶型Ⅲ为主药制备的片剂的成型性要求。

WO2007102082公开了一种高药物含量的固体制剂，其含有50mg~800mg的噁唑烷酮类或其药学可接受的盐、水合物或结晶物以及基于乳糖的水溶性辅料，其中基于乳糖的水溶性辅料含量为5wt%~25wt%。本发明申请人按照其公开的处方以利奈唑胺晶型Ⅲ为主药制备片剂，发现片剂溶出性较差，溶出度试验结果表明，上述片剂无法在15分钟溶出85%以上，不能达到快速起效的目的，而对于院内获得性肺炎及社区获得性肺炎患者，常会伴有发热、咳痰和呼吸困难等症状，及时对其进行抗感染治疗非常重要，因此，具有快速溶出特点的利奈唑胺片对于上述非必须使用注射液治疗的肺炎患者是十分必要的。

WO2010026597的实施例1公开了一种以利奈唑胺（68.03wt%）、微晶纤维素（25.49wt%）、羧甲基淀粉钠（4.57wt%）、羧甲基纤维素钠（0.71wt%）、十二烷基硫酸钠（0.25wt%）及硬脂酸镁（0.95wt%）为处方成分制备的小丸，本发明申请人按照其所述的挤出滚圆法制备小丸并压片，或生产中其他可用的普通制剂方法制备利奈唑胺晶型Ⅲ的片剂，发现其15分钟溶出度仅为58.6%~68.6%，仍然低于85%。