[发明专利]醋酸卡泊芬净组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净组合物、其制剂及其制备方法。

背景技术

卡泊芬净（caspofungin）结构式如式I所示，其于2001年上市，由美国默克公司研究开发，是一种半合成刺白菌素B衍生物，是β-葡聚糖合成酶抑制剂。具有这类结构的化合物对于很多对唑类药物产生耐药性的真菌具有良好的抗菌活性，且对真菌细胞的选择性较强，对人体正常细胞影响不大，具有低毒高效的临床效果。研究显示，卡泊芬净对念珠菌病有效率为90%(优于两性霉素B的67%)，不良反应发生率为8%(明显低于两性霉素B的25%)。因此，这类药物成为抗真菌药物开发的热点。

该化合物很不稳定，尤其是在酸、碱、温度、湿度和光照条件下均不稳定，容易发生降解、聚合和氧化。目前上市的醋酸卡泊芬净原料药需在-70℃的条件下储存。

授权公告号为CN1132624C的中国专利描述：之前曾用酒石酸盐作缓冲剂与卡泊芬净制成冻干剂来克服该化合物的不稳定，然而该制剂稳定性较差。因此该专利中改用醋酸盐作为缓冲剂制备卡泊芬净注射剂，其稳定性相对用酒石酸盐作缓冲剂得到提高。该专利认为主要是醋酸盐提高了产品的稳定性。据该专利描述：配制水溶液时，先用醋酸将辅料溶液pH值调至3.7，再加醋酸卡泊芬净，再用氢氧化钠溶液调pH值至5~6。

公开号为CN102166186A的中国专利申请中描述：添加硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、乳酸盐或其混合物作为卡泊芬净制剂的缓冲剂，提高产品稳定性。据该专利描述：其制备过程先将赋形剂溶于水，加入卡泊芬净，再加入缓冲盐，再用氢氧化钠或盐酸调pH值。

发明内容

本发明提供了一种醋酸卡泊芬净组合物，包含：

a）醋酸卡泊芬净；

b）pH调节剂；

c）水；和

d）任选的药学上可接受的辅料。

其中，先将pH调节剂、任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种和部分或全部量的水混合，以将混合物的pH值调节为3.0~8.0，再加入醋酸卡泊芬净，并且所述组合物中不包含额外的pH调节剂；

如果存在的话，将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入。

本发明还提供了一种醋酸卡泊芬净注射制剂及其制备方法，该注射制剂由本发明的上述醋酸卡泊芬净组合物经干燥而成。

本发明还提供了一种所述醋酸卡泊芬净组合物的制备方法，包括：

1）将pH调节剂、任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种和部分或全部量的水混合，以将混合物的pH值调节至所需的pH值；

2）加入醋酸卡泊芬净；

3）任选地，将所得的混合物除菌、过滤、灌装和/或冻干；

其中，在加入醋酸卡泊芬净后不再加入额外的pH调节剂；

如果存在的话，将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入。

本发明还提供了一种有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种的组合作为唯一的pH调节剂在制备醋酸卡泊芬净组合物中的用途。

根据本发明，所述醋酸卡泊芬净组合物优选为药液，更优选为醋酸卡泊芬净制剂，更优选为注射制剂，最优选为冻干粉针剂。

优选地，所述pH调节剂选自有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种。

所述有机酸或无机酸为：例如柠檬酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸中的一种或多种，优选柠檬酸、丙酸、磷酸、盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种。

所述有机碱或无机碱为例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、胺中的一种或多种。

所述缓冲剂可以选自柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苹果酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、苹果酸、磷酸、盐酸、乳酸、醋酸、丙酸、乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种。

所述缓冲剂还可以由彼此不同的物质A和物质B组成。

其中，物质A选自柠檬酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苹果酸钠、磷酸氢二钠中的一种或多种，优选柠檬酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种。

其中，物质B选自柠檬酸、磷酸二氢钠、苹果酸、磷酸、盐酸、乳酸、醋酸和丙酸中的一种或多种，优选柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸、盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种。